Co víme o „tom třetím“ srdečním selhání

V dubnu proběhl cyklus kardiologických seminářů, který podpořila společnost Merck. Jedním z témat zde bylo relativně nové rozdělení nemocných se srdečním selháním dle ejekční frakce, o kterém hovořil doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D. V recentních doporučených postupech přibyla kategorie srdečního selhání s ejekční frakcí ve středním pásmu. Tato skupina pacientů vykazuje některá podstatná specifika, ale naopak také sdílí některé charakteristiky s předchozími dvěma skupinami pacientů – se zachovanou a redukovanou ejekční frakcí.

Srdeční selhání (heart failure, HF) je komplexní klinický syndrom provázený vysokou morbiditou a mortalitou. Nemocných se srdečním selháním přibývá – zvyšuje se prevalence, přičemž incidence zůstává přibližně stejná. Je to dáno jednak stárnutím populace s přibývajícími komorbiditami, jež jsou rizikovými faktory rozvoje srdečního selhání. Významný podíl pak má zlepšující se péče o pacienty v obecném měřítku a zejména úspěchy kardiologie v posledních desetiletích. Například stále více pacientů přežije akutní infarkt myokardu, nicméně u části z nich dojde k poškození myokardu, jež je predispozicí pro progresi do srdečního selhání. O některých nových aspektech diagnostiky a léčby této populace na cyklu kardiologických seminářů mluvil doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN.

Připomněl některá varovná epidemiologická data. Prevalence srdečního selhání se ve vyspělých evropských zemích odhaduje na jedno až dvě procenta populace, takových pacientů by tedy v ČR mohlo být 100 000–200 000. „Srdeční selhání je doprovázeno velmi výraznou mortalitou a také morbiditou. Symptomatický pacient v pokročilejší fázi srdečního selhání má často horší prognózu než různá maligní onemocnění, a to u obou pohlaví – s výjimkou bronchogenního karcinomu,“ uvedl doc. Kořínek.

V posledních dvou desetiletí se srdeční selhání dělilo na základě ejekční frakce (EF) levé komory (nejčastěji stanovovaná v klinické praxi neinvazivně pomocí echokardiografie) do dvou základních kategorií. První skupinu tvoří srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí (tzv. HFrEF). To je charakterizováno systolickou dysfunkcí, je nejčastěji ischemické etiologie a více jsou postiženi muži. Pokles EF může být provázen dilatací levé komory a také diastolickou dysfunkcí. Na druhé straně spektra jsou nemocní se srdečním selháním se zachovanou (prezervovanou) ejekční frakcí (HFpEF) – tedy nazíráno současnými doporučeními s EF nad 50 %, což bývají často starší ženy s arteriální hypertenzí. Zde echokardiografickým korelátem je různý stupeň diastolické dysfunkce, někdy demaskovaný až při zátěži. „Nicméně i tito pacienti mají navzdory zachované EF často systolickou dysfunkci na regionální myokardiální úrovni, jež je standardní echokardiografií (pokud je EF zachovaná) obtížně detekovatelná. K tomu nám slouží novější echokardiografické techniky – jako je strain a strain rate, které (pokud se vyřeší některé aspekty odlišností mezi jednotlivými přístroji) budou pravděpodobně zaváděny i do klinické praxe, ale v současnosti nejsou rutinně využívány. Obecně lze říci, že pokud má pacient systolickou dysfunkci, bude mít s velkou pravděpodobností i dysfunkci diastolickou a vice versa. Problémem jsou pouze naše schopnosti detekovat systolický problém, pokud je EF zachována,“ popsal doc. Kořínek a pokračoval: „Je zde také rozdíl v koncentraci natriuretických peptidů, ty se zvyšují v reakci na distenzi a zvýšené napětí srdečních stěn. Je logické, že nemocní s redukovanou ejekční frakcí budou mít koncentrace v průměru vyšší díky většímu napětí stěn levé komory než pacienti s HFpEF.“

Třetí kategorie srdečního selhání

Relativně recentně se v doporučených postupech objevilo nové dělení srdečního selhání na tři skupiny, kdy přibylo srdeční selhání s ejekční frakcí v tzv. středním pásmu (heart failure with mid‑range ejection fraction – HFmrEF). Spadají sem pacienti s ejekční frakcí v rozmezí 40–50 %. Dostupné informace ukazují, že tato kategorie má specifické klinické, echokardiografické a hemodynamické vlastnosti, přičemž se liší i profil biomarkerů.

Tato skupina byla poprvé výrazněji uvedena v amerických guidelines v roce 2013, kde byla označena jako hraniční srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (borderline HFpEF). Evropská doporučení reagovala na tento vývoj v roce 2016.

Nyní se tedy mělo srdeční selhání dělit podle hodnoty ejekční frakce (EF) do tří základních skupin:

• srdeční selhání se sníženou EF (HFrEF; EF < 40 %)

• srdeční selhání s EF ve středním pásmu (HFmrEF; EF = 40 až 49 %)

• srdeční selhání se zachovanou EF (HFpEF; EF ≥ 50 %)

Dříve se uvádělo, že HFrEF a HFpEF je v populaci nemocných se srdečním selháním rozděleno zhruba v poměru 1 : 1. Podle novějších dat je pacientů s HFrEF 50 procent, HFpEF 35 procent a přibližně 15 procent tvoří nová kategorie HFmrEF. „Pokud aplikujeme výše uvedená čísla prevalence, tak v České republice jde o 15 000–30 000 pacientů, což podle mého názoru může být ještě podhodnocené. Nicméně stále nevíme, jak se k těmto nemocným chovat,“ řekl doc. Kořínek a upozornil na určitý rozpor: „Americké guidelines říkají, že nemocní s ‚borderline HFpEF‘ jsou svou charakteristikou, léčbou a prognózou spíše podobní nemocným se zachovanou frakcí. Shrnutí současných terapeutických přístupů by tedy u nich vyznělo poněkud nihilisticky, vzhledem k tomu, že nemáme velké studie prokazující výraznější terapeutický benefit současné léčby srdečního selhání u pacientů s HFpEF. Naproti tomu podle doporučení ESC z roku 2016 pacienti s HFmrEF jsou částečně odlišní od pacientů s HFpEF, což by otvíralo terapeutické možnosti, jaké máme u pacientů s HFrEF.“

V každém případě je celková mortalita pacientů vysoká u všech tří kategorií srdečního selhání. U středního pásma je zhruba stejná jako u zachované ejekční frakce, se snižující se ejekční frakcí dále narůstá.

Doc. Kořínek se také krátce zmínil o některých aspektech diferenciální diagnostiky, respektive o významu natriuretických peptidů. „Již v guidelines z roku 2012 je doporučení používat BNP a NT‑proBNP při podezření na srdeční selhání. Jsou tam hraniční hodnoty, které jsou nastaveny velmi nízko. Je to tak především proto, aby se předešlo falešně negativním závěrům, protože při HFpEF se koncentrace natriuretických peptidů zvyšuje relativně málo. Je to podobné jako při vyšetření D‑dimerů u plicní embolie.“

Kde má medicína založená na důkazech mezery

Poté se již doc. Kořínek přesunul k léčbě. Nejprve upozornil na jeden důležitý problém. Převážná část studií u srdečního selhání se zaměřila na populaci s redukovanou ejekční frakcí. Z těchto hodnocení jsou nemocní s HFmrEF vyloučeni, prakticky vždy je mezi vstupními kritérii EF nižší než 40 %. „Vzhledem k tomu, že hranice pro zachovanou EF byla určována různě (pohybovala se v širokém rozmezí od 35 % až přes 50 %), tak studie u pacientů s HFpEF zahrnují ze současného pohledu i pacienty s HFmrEF. Populace pacientů těchto studií tedy představují určitý mix mezi pacienty s EF zachovanou a ve středním pásmu.“

U nemocných s HFrEF se rutinně používá několik lékových skupin, u nichž jsou k dispozici pozitivní data o ovlivnění mortality a/nebo morbidity– jde o inhibitory ACE, respektive sartany, betablokátory, antagonisty aldosteronu a diuretika. Nověji k těmto látkám přibyl ivabradin a kombinovaný inhibitor neutrální endopeptidázy a receptoru AT1 (tzv. ARNI) sacubitril/valsartan.

U HFpEF je situace odlišná. U těchto nemocných nemáme k dispozici pozitivní výsledky velkých randomizovaných studií s různými lékovými skupinami, které by významněji ovlivnily jejich prognózu. Úplný terapeutický nihilismus ale podle doc. Kořínka není oprávněný ani zde. V této situaci zmínil např. studii CHARM‑Preserved s candesartanem, kde ve větvi se studijní látkou došlo ke snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání, ale nedošlo k ovlivnění mortality. „U inhibitorů ACE máme určitá data z observačních studií, že k jistému ovlivnění mortality by mohlo docházet i díky nim, nicméně randomizovaná studie PEP‑CHF s perindoprilem přes slibný začátek během jednoho roku neprokázala v konečném výsledku mortalitní benefit. Je však potřeba zmínit, že se jednalo o studii relativně malou a krátkou, což mohlo ovlivnit i celkové výsledky.“

Určitou naději vzbudila studie TOPCAT, která u HFpEF (EF > 45 %) hodnotila přínos antagonisty aldosteronu. Pokud byly výsledky hodnoceny celkově, nebyl signifikantní rozdíl mezi placebovou a léčenou skupinou pacientů. Nicméně subanalýza pouze americké populace (přibližně 50 procent pacientů) naznačila trend ke zlepšení mortality v porovnání s ostatními pacienty zařazenými do studie v jiných zemích. Tyto výsledky poukazují na důležitost správného navrhování randomizovaných studií – zejména aby byly dostatečně velké, dostatečně dlouhé, u správně definované populace, dobře provedené a s detailní statistickou analýzou.

Poté se již doc. Kořínek blíže zaměřil na lékovou skupinu betablokátorů. Tyto léky u HFrEF jednoznačně vedou k redukci mortality. To doc. Kořínek ukázal například na mortalitní studii CIBIS II s bisoprololem, do které bylo zařazeno 2 647 nemocných s ejekční frakcí pod 35 % a třídou NYHA III a IV. Studie byla z etických důvodů předčasně ukončena po potvrzení jasně pozitivních výsledků v léčené skupině. Při průměrném sledování 1,3 roku byla celková mortalita v placebové větvi 17,3 procenta a u nemocných léčených bisoprololem 11,8 procenta.

Podle doc. Kořínka jsou kardioprotektivní účinky betablokátorů dobře popsány. Betablokátory snižují krevní tlak v klidu i při zátěži. Jedním z hlavních účinku betablokátorů je snížení tepové frekvence, rovněž v klidu i při zátěži. „Tím se mimo jiné prodlužuje diastola, čímž se prodlužuje plnění koronárních tepen a zásobování myokardu. Betablokátory dále ovlivňují kontraktilitu myokardu, čímž s výše zmíněnými efekty snižují spotřebu kyslíku myokardem – mají tedy efekt antiischemický.“

Srdeční frekvence jako marker aktivity sympatiku

Je zajímavé, že v přírodě mezi druhy do určité míry platí negativní korelace srdeční frekvence a očekávané délky života. Živočichové s nižší tepovou frekvencí, jako slon nebo velryba, žijí déle než ti, kterým srdce bije rychle, jako například myš či krysa (které mají rovněž mnohem nižší váhu). Tvrdí se, že celkový počet srdečních stahů za život je u všech savců velmi podobný. Existují data, která poukazují i na podobnou (ale ne zcela stejnou) závislost u lidí. „Byla publikována observační studie u zdravých mužů ve středním věku ukazující, že pokud byla klidová tepová frekvence pod 60, byla mortalita dvakrát nižší než ve skupině s frekvencí nad 75. Pravděpodobnost, že zemře na náhlou srdeční smrt, je nižší dokonce čtyřikrát. Je však nutno pohlížet na tato data jako na observační – tedy se všemi jejich limitacemi, nicméně pozorování je to velmi zajímavé. Na druhé straně je snížení tepové frekvence jasně asociováno s redukcí celkové mortality i u srdečního selhání. Je třeba mít na paměti, že snižování tepové frekvence přes určitou míru rovněž není žádoucí. Je jasné, že pokud bude mít pacient se srdečním selháním tepovou frekvenci 30/min, rozhodně mu to nebude prospívat. Jinými slovy platí také závislost typu J nebo U.“

U srdečního selhání s ejekční frakcí pod 40 % je podle doc. Kořínka indikace betablokátorů naprosto jasná. „Bohužel nemáme žádné velké randomizované studie u nemocných s vyšší ejekční frakcí. Například data ze švédského registru ale ukazují, že u nemocných se srdečním selháním s EF nad 40 % betablokátor snižuje mortalitu, a to po adjustaci dat k eliminaci vlivu jiných faktorů. Recentně vyšla v European Heart Journal nová metaanalýza o úloze betablokátorů u srdečního selhání. Asi není nijak překvapivé potvrzení jejich významu při snížené EF v sinusovém rytmu (13 442 pacientů), kde je naprosto jasný mortalitní benefit. V této práci byli zahrnuti i nemocní se zachovanou ejekční frakcí, ale bylo jich ve srovnání s HFrEF podstatně méně (celkem 244), což mohlo mít vliv na analýzu a mohl to být jeden z důvodů, proč se potenciální mortalitní benefit neukázal. Na druhé straně byla analyzována i skupina pacientů s HFmrEF (také relativně málo, celkem 575), u kterých byl efekt na ovlivnění celkové mortality signifikantní.“

Betablokátory však představují velmi heterogenní lékovou skupinu – to platí především pro jejich selektivitu vůči jednotlivým receptorům a také vnitřní sympatomimetickou aktivitu. „Sympatikus ovlivňuje srdce zejména přes β1‑adrenergní receptory. Má pozitivně inotropní a chronotropní účinek a mimo jiné do určité míry aktivuje systém renin–angiotensin. Jeho terapeutickým zablokováním tak inhibujeme důležité cesty v patogenezi srdečního selhání. Interferovat s dalšími receptory, zejména β2, ale příliš nechceme. Například zablokováním β2 receptorů bychom bránili dilataci v určitých částech tepenného řečiště nebo působili bronchokonstrikci. Z tohoto důvodu chceme používat betablokátory, které co nejselektivněji ovlivňují β1 receptory. Vysokou míru kardioselektivity vykazuje zejména bisoprolol,“ řekl v závěru svého sdělení doc. Kořínek.

Zdroj: MT