Další možnosti v léčbě roztroušené sklerózy

Moderní léčba roztroušené sklerózy (RS) se zaměřuje na omezení aktivity onemocnění, snížení četnosti relapsů a zpomalení progrese invalidizace nemocných. „Prevence relapsů je možná již od 90. let minulého století díky interferonu β‑1a (IFNβ‑1a), zpomalení progrese trvalého funkčního poškození se však podařilo až s nástupem nového tisíciletí. Přípravků, které jsou toho schopny, přibývá. Jednu z posledních zásadních inovací představuje monoklonální protilátka ocrelizumab, která je účinná jak u nemocných s relaps‑remitentní formou onemocnění (RR‑RS), tak i u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PP‑RS) – a zvláště u této druhé skupiny nemocných jde o skutečný převrat,“ sdělil na letošním setkání Evropské akademie neurologie (EAN) v Lisabonu prof. Dr. Gavin Giovannoni, PhD, z Royal London Hospital v Londýně ve Velké Británii. Tuto část programu podpořila firma Roche.

Až do schválení ocrelizumabu neměli pacienti s PP‑RS k dispozici žádnou léčbu, která by zpomalovala progresi onemocnění, a možnosti jejich terapie byly žalostné. U pacientů s RR‑RS zase klinici často musí činit těžkou volbu mezi bezpečností a vyšší účinností léčby. Výhodný bezpečnostní profil ocrelizumabu lékaře ani pacienty před takové rozhodnutí nestaví. „Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti membránové molekule CD20. Selektivně tak snižuje množství CD20+ B lymfocytů, které hrají klíčovou roli v patogenezi roztroušené sklerózy. Komplexní funkce imunitního systému je nicméně téměř plně zachována, a ačkoliv je nežádoucím účinkem ocrelizumabu vyšší míra infekcí, většinou se jedná o klinicky víceméně nezávažné infekce horních cest dýchacích,“ komentoval prof. Giovannoni a dodal: „Ocrelizumab se podává jednou za šest měsíců bez nutnosti nepříjemného monitorování mezi dávkami. Pacienti tak nemusí každý den nebo každý týden myslet na svou léčbu. Zvláště v počátečních fázích nemoci někteří takto léčení pacienti mohou žít tak, jako by vůbec nemocní nebyli.“

Účinnost a bezpečnost ocrelizumabu v indikaci RR‑RS popsala dvojice velmi podobných pivotních studií fáze III OPERA I a II publikovaných v časopise The New England Journal of Medicine v roce 2017. Zaslepené fáze těchto studií trvaly 96 týdnů a jejich primárním cílovým ukazatelem byl roční počet relapsů (ARR). K hlavním sekundárním cílovým ukazatelům patřily progrese disability na škále EDSS po 12 a 24 tý­dnech, počet gadoliniem enhancujících T1 lézí v tý­dnech 24, 48 a 96 a počet nových a/nebo zvětšujících se T2 lézí ve 24., 48. a 96. týdnu. V každé ze studií participovalo více než 800 účastníků. Randomizováni byli buď k intravenóznímu podávání ocrelizumabu v dávce 600 mg každých 24 týdnů nebo k léčbě subkutánním IFNβ‑1a v dávce 44 µg třikrát týdně. Nemocní léčení ocrelizumabem vykázali shodně v OPERA I i II téměř o polovinu nižší ARR v porovnání s kontrolní skupinou (0,16 vs. 0,29). Nemocní, kteří dostávali monoklonální protilátku, také po 24 týdnech léčby méně často zaznamenali progresi invalidity (6,9 % vs. 10,5 %).

Klinické zlepšení se odráželo rovněž v morfologických změnách na zobrazení magnetickou rezonancí, konkrétně na počtu T1 vážených gadolinium enhancujících lézí. Počet lézí ve větvi s ocrelizumabem byl jenom 0,02 ve srovnání s 0,29 ve větvi s IFNβ‑1a (OPERA I), resp. 0,02 vs. 0,42 (OPERA II). Z hlediska hodnocení symptomů bylo použito Multiple Sclerosis Functional Composite score, tedy nástroj sestávající z hodnocení rychlosti chůze, hybnosti horních končetin a kognitivních funkcí. Také v tomto ohledu byl ocrelizumab ve studii ­OPERA II superiorní vůči IFNβ‑1a (0,28 vs. 0,17), ve studii OPERA I vykázalo skóre statisticky nesignifikantní pozitivní trend. Ocrelizumab byl v obou studiích dobře snášen, nejčastějším nežádoucím účinkem byly reakce na infuzi. Vážná infekční onemocnění se objevila u 1,3 % pacientů léčených ocrelizumabem ve srovnání s 2,9 % léčených ­IFNβ‑1a. „Většina pacientů z kohort OPERA I a II následně pokračovala v open‑label prodloužení s tím, že i nemocní původně léčení IFNβ‑1a byli převedeni na ocrelizumab. Více než 90 % participantů studií vstoupilo do jejich extenze. Vstupní ARR z 96. týdne u pacientů léčených ­IFNβ‑1a bylo ve studiích OPERA I a II 0,245, resp. 0,254. Během 48 týdnů prodloužení se upravilo na 0,092, resp. 0,115, a výrazně se tak přiblížilo ARR nemocných, kteří byli ocrelizumabem léčeni od začátku,“ komentoval výsledky prof. Giovannoni.

Primárně progresivní forma roztroušené sklerózy postihuje více než desetinu všech nemocných s RS. Pro průběh nemoci je v takovém případě charakteristické setrvalé zhoršování stavu již od nástupu symptomů. „Na rozdíl od situace u relaps‑remitentní formy dosud nebyly na trhu dostupné žádné přípravky s účinností potvrzenou klinickými studiemi. Přitom pacienti s primárně progresivní roztroušenou sklerózou jsou invalidizováni relativně velmi rychle. Naléhavá potřeba zpomalení progrese je tak u nich nasnadě,“ upozornil prof Gio­vannoni. Účinek ocrelizumabu u pacientů s PP‑RS popsala randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III ­ORATORIO. Ta hodnotila účinnost a bezpečnost ocrelizumabu (v dávce 600 mg, která byla podána v intravenózních infuzích v intervalu jednou za šest měsíců, a to ve formě dvou infuzí po 300 mg v rozmezí dvou týdnů) ve srovnání s placebem u 732 pacientů. Doba zaslepení léčby ve studii ­ORATORIO trvala do chvíle, než byl všem pacientům podáván ocrelizumab nebo placebo po dobu alespoň 120 týdnů a byl dosažen předem stanovený počet potvrzených příhod progrese invalidity. Primárním sledovaným parametrem bylo procento nemocných s potvrzenou progresí disability po 12 týdnech, které bylo ve větvi s ocrelizumabem nižší než ve větvi kontrolní (32,9 % vs. 39,3 %). Nemocní ve větvi s aktivní látkou také pomaleji ztráceli schopnost chůze, T25FW se snížilo u léčených ocrelizumabem jenom u 38,9 %, ve srovnání s 55,1 % v placebové větvi. Tyto změny reflektovaly nálezy zajištěné zobrazovacími metodami. Celkový objem mozkových T2 vážených lézí na MRI se u ocrelizumabu snížil o 3,4 %, u placeba se zvýšil o 7,4 % a celková ztráta objemu mozkové tkáně byla u ocrelizumabu 0,9 %, ve srovnání s 1,09 % u placeba. „Kromě úpravy jednotlivých parametrů měl ocrelizumab vliv na komplexní parametr NEPAD (No Evidence of Progression or Active Disease), tedy absence klinické progrese i zhoršení nálezu doloženého zobrazovacími metodami, včetně hodnocení progrese invalidizace podle T25FW a testu jemné motoriky. NEPAD dosáhlo 29,9 % pacientů na ocrelizumabu a jenom 9,4 % účastníků na placebu,“ vysvětlil prof. Giovannoni.

O bezpečnosti ocrelizumabu u nemocných s RR‑RS a PP‑RS hovořil prof. Dr. Ralf Gold z Ruhrovy univerzity v německé Bochumi. Také on zdůraznil především data z pivotních studií ­OPERA I a II a ORATORIO. „Veškerá data z velkých studií fáze III a několika menších prací byla shrnuta v souhrnné analýze prezentované na letošním setkání American Academy of Neurology. Ta celkem zahrnula data od 3 778 nemocných sebraná během 9 174 pacientských let. Alespoň čtyři dávky odpovídající dvouleté terapii dostalo 2 078 nemocných a alespoň osm dávek 1 300 z nich. Ukázalo se, že ocrelizumab sice zvyšuje riziko infekcí, většinou se ale jedná o záněty horních cest dýchacích a toto riziko je často srovnatelné s komparátory. Vzhledem k autoimunitní povaze onemocnění je riziko infekcí spojené s jeho léčbou pochopitelné a očekávané. Přesto by měla být splněna určitá preventivní opatření před zahájením léčby. Pacienti jsou rutinně testováni na přítomnost virů hepatitid nebo infekci HIV. Teoreticky může imunosupresivní léčba navyšovat riziko maligních onemocnění, prakticky jsme v tomto ohledu žádné závažné signály nezachytili, stejně jako nebyly při léčbě ocrelizumabem zachyceny nové případy progresivní multifokální leukoencefalopatie obávané například při terapii natalizumabem. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou potom reakce na infuzi způsobené pravděpodobně vyplavením cytokinů z poškozených B lymfocytů. Tyto reakce jsou nejsilnější u první infuze a klinicky se většinou dají dobře zvládnout pomocí antihistaminik a glukokortikoidů. Ocrelizumab se tak jeví jako nejenom vysoce účinná, ale také relativně bezpečná možnost léčby relaps‑remitentní i primárně progresivní roztroušené sklerózy,“ sdělil profesor Gold.

Program sympozia doplnil názornou kazuistikou prof. Aaron Boster, MD z Ohio University College of Medicine v USA. Jednalo se o jedenadvacetiletou Sarah, studentku medicíny, která se dosud těšila dobrému zdraví. Asi před rokem zaznamenala epizodu parestezií v dolních končetinách, močové urgence a nečetné inkontinence. Během tří týdnů se nicméně stav sám upravil, a Sarah tak nevyhledala lékařskou pomoc. Před třemi měsíci se však objevila necitlivost a parestezie pod linií prsou. Po základním neurologickém vyšetření jí byla provedena magnetická rezonance, na které se ukázal poměrně závažný obraz vysoce aktivního onemocnění s třemi cerebrálními a řadou spinálních lézí. Mozkomíšní mok bohužel nebyl odebrán. „Sarah měla sice velmi časné, ale již poměrně vysoce aktivní onemocnění. Rozhodli jsme se proto postupovat podle moderního přístupu a začít ihned vysoce účinnou terapií ocrelizumabem v první linii. Všechny její symptomy se následně upravily a Sarah je nyní v remisi. Dříve bychom asi u podobného pacienta začínali méně sofistikovanou terapií a moderní látky si nechávali až pro další progresi. Podle stále se rozšiřující evidence se však ukazuje, že čím dříve se podaří dostat RS pod kontrolu, tím lepší dlouhodobé výsledky pacienti vykazují, a tím pomaleji progredují k invaliditě. Vzhledem k věku i aktivnímu životními stylu Sarah se ocrelizumab jeví jako vhodná volba. Sarah dokonce glosovala, že díky ocrelizumabu „může mít roztroušenou sklerózu jenom dvakrát ročně“. Pravděpodobně i u této pacientky dojde postupně k progresi onemocnění, ale díky překotnému vývoji na tomto poli již možná budeme mít ještě účinnější nástroje pro to dostat její chorobu opět pod kontrolu,“ doplnil profesor Boster.

Zdroj: MT