Přeskočit na obsah

Daří se správně zacílit léčbu u dětí s Crohnovou nemocí?

Ve dnech 13.–16. 9. 2017 se v Barceloně uskutečnil 4. mezinárodní kongres o idiopatických střevních zánětech u dětí (PIBD 2017). V rámci tohoto kongresu proběhlo sympozium společnosti AbbVie, které přineslo příspěvky na téma „Daří se nám správně zacílit léčbu u dětských pacientů s Crohnovou nemocí?“



Sympozium zahájil předsedající dr. Javier Martín de Carpi ze Španělska krátkým přehledem obsahu sympozia. Nadnesl několik otázek:

 

  • Umíme i v pediatrii zacílit správně léčbu (tzv. strategie treat‑to‑target)?

 

 

  • Je tato strategie relevantní i pro dětské pacienty?

 

 

  • Existují léčebné cíle specifické pro pediatrii?

 

 

  • Daří se nám u našich pacientů těchto cílů dosahovat?

 



Uvedl, že kromě běžných cílů společných pro všechny pacienty s idiopatickými střevními záněty (IBD), tedy indukce a udržení remise a prevence vzniku komplikací, existují i některé cíle specifické: optimalizace růstu, stavu výživy a kostní denzity pacienta, minimalizace nežádoucích účinků léčby, množství hospitalizací, chirurgických výkonů, psychosociální podpora, minimalizace absencí ve škole, edukace a celkové zlepšení kvality života. Předpokládá se, že těchto cílů by bylo možné dosáhnout například navozením hluboké remise, která by mohla vést k dlouhodobé remisi a minimalizaci počtu relapsů s nutností podávání kortikosteroidů, prevenci vzniku komplikací (striktury, píštěle, kolorektální karcinom) a snížení počtu ambulantních návštěv. Identifikací potenciálních cílů strategie treat‑to‑target se zabývá např. konsensus odborníků v oblasti IBD publikovaný pod názvem STRIDE (1).

Je otázkou, zda dodržování léčebné strategie tak, jak je uvedena v recentních doporučeních pro léčbu Crohnovy nemoci (CN) u dětí, postačí k navození trvalé remise (2). Byla prezentována data ze španělského registru dětí s IBD ( SPIRIT) týkající se lineárního růstu a kostní denzity (3). U dětských pacientů s CN bohužel často dlouhodobě přetrvává porucha růstu i přes maximální snahu o optimalizaci terapie (4). Obdobná situace nastává i v případě kostní denzity (5). Významným problémem je i opoždění pubertálního vývoje, které může u adolescentů vést ke vzniku psychosociálních problémů, pocitu osamění, izolaci a depresím. Pozornost zasluhuje i vliv IBD u dětí a adolescentů na schopnost vyrovnat se úspěšně se školní docházkou (6). Poslední část prezentace byla věnována problematice tzv. transition care, tedy procesu přechodu pacienta s IBD z péče dětského gastroenterologa do péče specialisty pro dospělé. Jedná se o důležitý proces, v němž hraje zásadní roli psychologická připravenost adolescenta na převzetí plné zodpovědnosti za své onemocnění.

Jak bychom tedy měli postupovat, aby výše uvedené cíle nezůstaly nenaplněny? Měli bychom důsledně monitorovat růstovou rychlost a kostní denzitu zejména tam, kde byla v době diagnózy přítomna růstová retardace či porucha kostní mineralizace. S využitím psychologů a sociálních pracovníků bychom měli zlepšit schopnost školní docházky i další aspekty života pacienta a jeho rodiny. K úspěšnému zvládnutí přechodu do péče gastroenterologa pro dospělé přispěje zavedení strukturovaného transition programu. Z pohledu aktivity onemocnění hraje zásadní roli včasné nasazení efektivní terapie k navození a udržení dlouhodobé remise.



Treat‑to‑target u dětských pacientů

Další příspěvek přednesl dr. Navas‑López ze Španělska na téma „Zacílení na zánětlivé procesy u dětí s Crohnovou nemocí – jak ve střevě, tak mimo ně“. Zaměřil se na extraintestinální (mimostřevní) projevy IBD, systémový zánět, nové trendy v léčbě IBD u dětí a roli biologické léčby u střevního i mimostřevního zánětu.

Byla prezentována rozsáhlá klasifikace extraintestinálních projevů (EIM). Mezi nejčastější patří muskuloskeletální (33 procent), orální (13,7 procenta), hepatobiliární (7,8 procenta), dermatologické (7,5 procenta) a oftalmologické (7 procent) EIM. Častější jsou u CN (61 procent) než u ulcerózní kolitidy (UC).

Chronická onemocnění doprovázená systémovým zánětem mohou také mít neblahé účinky na kardiovaskulární systém. Vznikají strukturální i funkční změny na cévním řečišti, roli hrají i genetické polymorfismy (NOD2) či zvýšené koncentrace cirkulujících prozánětlivých cytokinů a další faktory (7–9). U dětí s IBD byla také popsána snížená funkce levé srdeční komory (10).

V oblasti nových trendů v péči o dětské pacienty s IBD se nejčastěji hovoří o hledání prognostických faktorů (prediktorů) vývoje onemocnění a efektivity léčby včetně selekce pacientů s vysokým rizikem vhodných k časnému zahájení biologické terapie (2). I v pediatrii se stále více prosazuje strategie treat‑to‑target, založená na důsledné a frekventní evaluaci aktivity onemocnění a snaze o navození slizničního, či dokonce transmurálního hojení (tzv. hluboká remise). V oblasti léčiv jsou na trhu nová biologika, prosazuje se monitorování koncentrace léčiv a protilátek a u pacientů v remisi naopak snahy o hledání prediktorů úspěšné deeskalace léčby. V letošním roce byla publikována vynikající prospektivní multicentrická práce zaměřená na hledání prediktorů komplikovaného průběhu CN u dětí (RISK study). Dle této studie je pozitivita ASCA ve třídě IgA asociována s vyšším rizikem strikturující formy onemocnění (B2), zatímco vyšší věk v době diagnózy a pozitivita antigenu CBir1 jsou asociovány s fistulující formou (B3). Včasné zahájení anti‑TNFα léčby je naopak asociováno s nižším rizikem B3 (11).

Další část přednášky byla věnována efektivitě anti‑TNFα léčby. U dětí dochází k částečnému slizničnímu hojení u 25–36 procent pacientů a k úplnému slizničnímu hojení u 36–42 procent pacientů (12). Kompletní hluboká remise včetně transmurálního hojení potvrzená na magnetické rezonanci je u dětí asociována s klinickou remisí, menší nutností změny terapie či chirurgického řešení onemocnění (13). Efektivitu adalimumabu (ADA) v léčbě pacientů se symptomatickou strikturou tenkého střeva má ověřit multicentrická prospektivní observační studie (CREOLE study) (14). V týdnu 24 byl ADA efektivní u dvou třetin těchto pacientů. Během čtyř let sledování tento efekt přetrvává u jedné třetiny pacientů a více než polovina pacientů se během tohoto období vyhnula chirurgickému řešení. Na základě klinických a radiologických faktorů bylo vyvinuto skóre predikující efekt terapie. Dále byla prezentována data ze subanalýzy studií REACH (infliximab, IFX) a IMAgINE 1 (ADA), týkající se hojení píštělí u penetrující perianální formy CN. K částečnému či kompletnímu zhojení dochází u přibližně poloviny až téměř tří čtvrtin pacientů do jednoho roku od zahájení terapie. Byla také prezentována přehledná data týkající se efektivity ADA v terapii EIM zahrnující výsledky z různých studií u dětí i u dospělých (CLASSIC I a II, GAIN, ADHERE, japonská studie, CHARM, EXTEND, IMAgINE 1, CARE). V této indikaci je ADA významně efektivnější než placebo (p < 0,001). ADA i IFX mají také pozitivní vliv na růst a pubertální zrání dětských pacientů s IBD. Během anti‑TNFα terapie byl popsán nárůst koncentrace pohlavních hormonů (15). Anti‑TNFα léčba je také asociována se zlepšením kostní denzity a kvality života dětských pacientů s CN, stejně jako s vyšší produktivitou práce jejich rodičů.

Závěrem přednášky bylo uvedeno, že anti‑TNFα léčba hraje i u dětských pacientů s CN zásadní roli v ovlivnění střevní i systémové zánětlivé odpovědi.



Důsledná monitorace onemocnění

Poslední příspěvek přednesl dr. Amit Assa z Izraele na téma „Vede důsledná monitorace k dosažení lepších výsledků?“ V první části příspěvku byla uvedena data týkající se korelace klinických symptomů a aktivity onemocnění. Tato korelace je dobrá u UC, ale nedostatečná u CN (16). Ve studii SONIC u dospělých pacientů mělo 47 procent pacientů v klinické remisi stále významné léze na sliznici a naopak 35 procent s persistujícími symptomy významné léze nemělo (17).

Z laboratorních markerů je CRP u pacientů s CN častěji zvýšené než u UC, ale také není zcela spolehlivým markerem. Dokonce až 20 procent jinak zdravých jedinců nemá při probíhajícím zánětu významnou elevaci CRP. Fekální kalprotektin (FC) má určitou analytickou variabilitu, ale je vhodným markerem pro svou dobrou stabilitu po několik dní i při pokojové teplotě. Hodnota 274 μg/g je vhodná k rozlišení endoskopické remise u CN (AUC 0,925)(18). Hodnota 168 μg/g po indukční fázi anti‑TNFα léčby predikuje klinickou odpověď v týdnu 52 (19). Časná klinická remise a normalizace CRP jsou nejlepšími prediktory slizničního hojení a doby do rehospitalizace na terapii ADA (20). Studie CALM prokázala u dospělých pacientů, že přístup treat‑to‑target s využitím laboratorních markerů (CRP a FC) vede k lepšímu slizničnímu hojení i hluboké remisi u pacientů s CN léčených ADA (21).

K predikci remise lze využít i monitoring koncentrace anti‑TNFα léčby. Práce z ČR prokázala, že koncentrace IFX nad 3 μg/ml je asociována s dlouhodobou klinickou odpovědí (22). Proaktivní přístup k terapii IFX vede podle některých studií k lepším výsledkům než reaktivní (23). Naopak studie TAXIT ani TAILORIX výhodu proaktivního monitoringu koncentrace IFX neprokázaly (24,25). U dětí léčených ADA studuje tuto problematiku právě probíhající studie PAILOT (26). Na závěr byly diskutovány optimální koncentrace pro dosažení slizničního hojení, které se dle autora pohybují pro IFX v rozmezí 6–10 μg/ml a pro ADA 10–12 μg/ml (27). Pro perianální fistulující nemoc mohou být optimální koncentrace ještě vyšší. U dětských pacientů s farmakodynamickým selháním léčby IFX (nízká efektivita léku ve tkáni i přes dostatečné sérové koncentrace) byla po ileocékální resekci znovu získána odpověď na biologickou léčbu (28).

Na závěr přednášky byl diskutován význam zobrazovacích metod (MR, sonografie) a endoskopického monitoringu k hodnocení transmurálního a slizničního hojení u pacientů s CN včetně pooperačního sledování (studie POCER) (29). Endoskopická reevaluace je u dětí doporučována v situaci plánované významné změny v terapii včetně chirurgického výkonu a k pravidelnému sledování po resekci.

Důsledná individualizovaná monitorace léčby a průběhu onemocnění by měla být i v pediatrii v současné době standardem. U CN je nutno využít jak klinické symptomy, tak laboratorní a zobrazovací metody i endoskopii.



Literatura

1. Peyrin‑Biroulet L et al. Am J Gastroenterol. 2015 Sep;110(9):1324–1338.

2. Ruemmele FM et al. J Crohns Colitis. 2014 Oct;8(10):1179–1207.

3. Martín de Carpi J et al. Inflamm Bowel Dis. 2013 Jan;19(1):73–80.

4. Pfefferkorn M et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Feb;48(2):168–174.

5. Guz‑Mark A et al. Dig Liver Dis. 2017 Jun;49(6):639–642.

6. Almadani SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec;12(12):2055–2062.

7. Singh S et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Jan;12(1):26–35.

8. Aloi M et al. J Pediatr. 2012 Oct;161(4):589–594.e1.

9. Aloi M et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Jul;61(1):41–46.

10. Hensel KO et al. Sci Rep. 2017 Jun 7;7(1):2966.

11. Kugathasan S et al. Lancet. 2017 Apr 29;389(10080):1710–1718.

12. Nuti F et al. J Crohns Colitis. 2016 Jan;10(1):5–12.

13. Sauer CG et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Mar;62(3):378–383.

14. Bouhnik Y, Mary JY. Gut. 2017 Jun 10. pii: gutjnl‑2017‑314431.

15. DeBoer MD et al. J Pediatr. 2016 Apr;171:146‑52.e1–2.

16. Hoekman DR et al. Eur J Pediatr. 2016 Oct;175(10):1335–1342.

17. Colombel JF et al. N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1383–1395.

18. Lobatón T et al. J Crohns Colitis. 2013 Dec;7(12):e641–651.

19. Guidi L et al. Dig Liver Dis. 2014 Nov;46(11):974–979.

20. Kiss LS et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Oct;34(8):911–922.

21. Colombel JF et al. Gastroenterology 2017, Vol.152(5), Suppl. 1, p. S155.

22. Bortlik M et al. J Crohns Colitis. 2013 Oct;7(9):736–743.

23. Papamichael K et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Jun 8. pii: S1542‑3565(17)30693‑6.

24. Vande Casteele N et al. Gastroenterology. 2015 Jun;148(7):1320–1329.e3.

25. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01442025

26. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02256462

27. Ungar B et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Apr;14(4):550–557.

28. Assa A et al. Inflamm Bowel Dis. 2017 May;23(5):791–797.

29. De Cruz P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct;42(7):867–879.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…

Pardubice mají nový pavilon psychiatrie

23. 11. 2021

Nový pavilon psychiatrie přináší důstojné prostředí pro léčbu duševních onemocnění a větší kapacitu. V Pardubické nemocnici byl po dvou letech…

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…