Dlouhodobý inzulinový bazální analog - osvědčený krok v léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu
Souhrn
Doporučení pro léčbu diabetu 2. typu dle American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (ADA /EASD) vychází z algoritmu D. M. Nathana a spol., který rozděluje celý postup na tři kroky až k postupnému zavedení intenzifikované inzulinové terapie. Ve druhém kroku se doporučuje přidat k základní terapii metforminem řadou studií ověřenou léčbu bazálním inzulinem, resp. dlouhodobým inzulinovým analogem, které svým výhodným působením může ovlivnit celodenní glykemický profil. Podle konsensu ADA /EA SD z roku 2009 je před každým zintenzivněním terapie diabetu nezbytné posoudit přínos a rizika jednotlivého pacienta, jeho životní perspektivu, riziko hypoglykémií a přítomnost kardiovaskulárních komplikací. I Česká diabetologická společnost ČLS JEP ve svých standardech léčby doporučuje pro rizikové pacienty méně intenzivní cílové hodnoty kompenzace. Na druhé straně však studie UKPDS prokázala, že časná kontrola glykémie vede k redukci rizika mikrovaskulárních komplikací o 24 % (p = 0,001), infarktů myokardu o 15 % (p = 0,014) a všech příčin mortality o 13 % (p = 0,07).
Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu ■ dlouhodobý inzulinový analog ■ inzulin detemir ■ studie TITRA TE
Summary
The American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) guidelines for the management of type-2 diabetes mellitus are based on the algorithm developed by Nathan et al., dividing the whole procedure into three steps eventually leading to progressive institution of intensified insulin therapy. In step 2, it is recommended that therapy with basal insulin, tested in a number of trials or, possibly, with a long-acting basal analog, whose beneficial action may modulate the 24-hour glycemic profile, be added to metformin monotherapy. According to the 2009 ADA/EASD consensus algorithm, the benefits and risks of each individual patient, their prognosis, risk of hypoglycemic episodes, and presence of cardiovascular complications should be assessed prior to any intensification of treatment of diabetes. In its guidelines, the Czech Diabetes Society of the J. Ev. Purkyně Czech Medical Association, also recommends lower goal values of diabetes control for patients at risk. On the other hand, the United Kingdom Prospective Diabetes Study showed that early glycemic control will reduce the risk of microvascular complications by 24% (p = 0.001), myocardial infarction by 15 % (p = 0.014), and all-cause mortality by 13% (p = 0.07).
Key words: type-2 diabetes mellitus ■ long-acting insulin analog ■ insulin detemir ■ TITRA TE study
Pozitivní vliv inzulinu detemir na hmotnost diabetiků 2. typu
Zahájení inzulinoterapie je u diabetiků 2. typu obecně spojeno se zvýšeným rizikem nárůstu hmotnosti. Podle práce D. Russela-Jonese (UK) má dlouhodobé inzulinové analogum inzulin detemir příznivý vliv na hmotnost. Inzulin detemir měl v clampových studiích větší účinek na periferní glukózovou utilizaci a menší na supresi endogenní glukózové produkce než středně dlouho působící inzuliny (NPH). Jeho 98% vazba na albumin v cirkulaci tak vede k plnému přístupu k hepatocytům cestou hepatických sinusoid, a tím k fyziologičtějšímu účinku.
Nízký obsah albuminu v mozkomíšní tekutině relativně zvyšuje přístup k receptorům v centrálním nervovém systému. Ve studii magnetoencefalografie Tschritter a spol. pozorovali, že mozek obézních jedinců je rezistentní ke stimulaci aktivity ß a . inzulinem. U osob s BMI > 30 a zvýšeným obsahem tělesného tuku neměla fyziologická dávka inzulinu na tyto parametry mozkové aktivity účinek. Autoři se pak zabývali tím, zda existuje nějaká terapeutická možnost, jak obnovit cerebrální inzulinovou odpověď u obézních jedinců. Studovali aktivitu mozkové kůry pomocí magnetoencefalografie u štíhlých a obézních pacientů v clampových studiích s humánním inzulinem a inzulinem detemir. Na rozdíl od humánního inzulinu detemir značně zvyšoval aktivitu ß, a proto zlepšoval cerebrokortikální odpověď při ß-aktivitě.
Studie PREDICTIVE BMI se v 26týdenním sledování zabývala porovnáním změn hmotnosti mezi skupinami pacientů léčených nově inzulinem detemir (n = 125) a NPH (n = 146). Na konci sledování skupina léčená inzulinem detemirem vykazovala přírůstek hmotnosti nižší o 1,5 kg než skupina léčená NPH, což bylo vysoce statisticky signifikantní (p < 0,0001).
Zahájení léčby bazálním inzulinem detemir a jeho titrace
Úvodní dávka dlouhodobého bazálního analoga se pohybuje kolem 10 U před spaním. Je také možno využít doporučení Mazze a spol. (2007) a dávku stanovit při HbA1c < 9 % (DCCT, 7,5 % IFCC) na 0,1 U/kg a při HbA1c > 9 % na 0,2 U/kg. Dávka se upravuje po 3 U každé dva dny tak, aby se dosáhlo glykémie na lačno 6,0 mmol/l nebo individuálních cílů kompenzace.
Studie J. Rosenstocka a spol. se zabývala srovnáním dvou dlouhodobých bazálních inzulinových analog inzulinu detemir a glargin při léčbě diabetiků 2. typu. Glargin byl dávkován jedenkrát denně před spaním a průměrná spotřeba byla 0,44 + 0,26 U/kg. V případě, že se inzulin detemir rozdělil do dvou dávek, spotřeba se z původních 0,52 + 0,33 U/kg zvyšovala na 1,0 + 0,65 U/kg, a přitom se kompenzace diabetu dále nezlepšila. Spotřeba inzulinu detemiru nebyla signifikantně odlišná od spotřeby glarginu. Zamrazil a spol. se v retrospektivním sledování zabývali průměrnou denní dávkou bazálního inzulinu detemir nebo glargin u 589 diabetiků 2. typu v závislosti na úrovni kompenzace. Při hodnotě HbA1c < 6 % se pohybovala spotřeba inzulinu detemiru kolem 0,26 U/kg oproti 0,31 U/kg u glarginu (p = 0,0324), při hodnotě HbA1c > 6 % byla spotřeba prakticky stejná - 0,33 U/ kg vs. 0,34 U/kg (p = 0,5753).
Studie TITRATE˙- účinek bazálního analoga inzulinu detemir
Studie TITRATE je randomizovaná otevřená multicentrická treat-to-target studie u 244 diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací při léčbě perorálními antidiabetiky a s HbA1c . 7 % a . 9 %. Primárním cílem bylo prokázat účinek bazálního analoga inzulinu detemiru v bazálním režimu přidaným k perorálním antidiabetikům a zjistit počet pacientů, kteří dosáhnou požadovaných cílů kompenzace HbA1c < 7 % (DCCT) během 20 týdnů sledování a při využití dvou titračních postupů: titrace na glykémii na lačno 3,9-5,0 mmol/l nebo 4,4-6,1 mmol/l.
Dále byla kromě účinnosti sledována i bezpečnost, nežádoucí účinky a hmotnostní přírůstky. Charakteristika sledovaného souboru v obou titračních větvích byla prakticky stejná: průměrný věk 56,6 roku, resp. 57,2 roku, trvání diabetu 7,9 roku, resp. 9,0 roku, BMI 33,0, resp. 33,6, hodnota HbA1c 8,0 %, resp. 7,9 %.
Úvodní dávka bazálního inzulinu detemir byla stanovena na 0,1-0,2 U/kg nebo 10 U jedenkrát denně před spaním. Pro nastavování a úpravu bazálního analoga pacientem byl využit titrační algoritmus označený jako "algoritmus 303". Pokud byla glykémie na lačno > 5,0 mmol/l, resp. 6,1 mmol/l ve druhé titrační větvi, byla přidána dávka 3 U inzulinu detemiru. Pokud glykémie na lačno byla < 3,9 mmol/l, resp. 4,4 mmol/l ve druhé titrační větvi, dávka inzulinu detemiru se snížila o 3 U. Pokud byla glykémie v požadovaném rozmezí, dávka zůstala stejná. U pacientů, kteří měli hypoglykémii, byla dávka o 3 U snížena. Během 20týdenního sledování došlo ke statisticky signifikantnímu poklesu HbA1c v obou skupinách: 6,77 % ve skupině s titrací na hodnoty 3,9-5,0 mmol/l a na 7,0 % ve skupině s titrací 4,4-6,1 mmol/l (p = 0,019). V přísnějším titračním postupu dosáhlo hodnoty HbA1c < 7 % 64,3 % pacientů, ve druhé skupině 54,5 %, v celém souboru dosáhlo požadovaných cílů kompenzace 59,4 % pacientů. Hodnoty HbA1c . 6,5 % dosáhlo v první skupině 41,1 % pacientů a ve druhé skupině 26,8 %. Rozdíl průměrných glykémií na lačno nebyl na konci studie mezi skupinami statisticky signifikantní. Pokud se týká glykemických profilů, došlo k celkovému snížení glykémií v jednotlivých měřeních s nejlepšími výsledky na lačno a nejvyššími postprandiálně spíše večer, přesto se však i tyto hodnoty na konci sledování dostávají do uspokojivých hodnot.
Ve studii byl prokázán velmi nízký počet hypoglykémií přes výrazné zlepšení kompenzace onemocnění: celkově méně než osm příhod, méně než tři noční hypoglykémie na pacienta/rok a jen jedna větší hypoglykémie v cílové skupině s hodnotou 3,9-5,0 mmol/l. Hmotnostní přírůstky byly srovnatelné v obou skupinách: 0,89 vs. 0,12 (p = 0,13). Při rozdělení souboru podle BMI došlo ve skupinách s BMI > 30 dokonce k poklesu hmotnosti. V obou titračních skupinách bylo téměř stejné dávkování inzulinu, a to 0,57 U/kg vs. 0,51 U/kg, rozdíl nebyl statisticky signifikantní. Studie prokázala, že aplikace dlouhodobého inzulinového analoga v bazálním režimu vede poměrně rychle k dosažení požadovaných cílů kompenzace diabetu, a to jak glykémie na lačno, tak dlouhodobě i hodnot HbA1c. Již v polovině studie kolem 12. týdne pacienti dosáhli v průměru hodnoty HbA1c 7 %. Ve skupině s přísnějším titračním intervalem došlo k většímu poklesu hodnot HbA1c, a to při zcela srovnatelném, a navíc minimálním hmotnostním přírůstku v obou titračních skupinách. Studie prokázala i výhodu výběru inzulinu detemiru pro pacienty, kteří mají vyšší BMI - nad 30. Přestože byly zvoleny v uspořádání studie dva titrační postupy, na konci se prokázala prakticky identická spotřeba inzulinu na kg hmotnosti v obou skupinách.
Titrační "algoritmus 303" je dobře použitelný pro pacienta v ambulantní péči, a to i v případě individuálních cílů kompenzace diabetu podle potřeby pacienta, např. při zvýšeném kardiovaskulárním riziku. Velkým přínosem je nízké riziko hypoglykémií, zvláště v nočních hodinách.
Závěr
Dlouhodobý inzulinový bazální analog inzulin detemir aplikovaný v jedné denní bazální dávce k perorálním antidiabetikům je bezpečným a jednoduchým léčebným postupem k dosažení požadovaných cílů kompenzace diabetu dle individuálních potřeb pacienta. Druhý krok v léčbě diabetu 2. typu: inzulin detemir v bazálním režimu přidaný k metforminu či kombinaci perorálních antidiabetik umožní snadnou iniciaci inzulinoterapie tam, kde předchozí léčba již nedostačuje.
Literatura
1. Blonde L, Merilainen M, Karwe V, et al. Patient-directed titration for achieving. glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets-the TITRA TETM study. Diab Obes Metab 2009;11:623-631.
2. Česká diabetologická společnost. Standardy péče o diabetes mellitus. http://www.diab.cz. 3. Holman RR, Paul SK, Bethel MA , et al. 10-Year Follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Eng J Med 2008;359:1-13.
4. Nathan DM, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A˙consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diab Care 2009;32:193-203.
5. Rosenstock J, Davies M, Home PD, et al. A˙randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin margine hen administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive peoplewith type 2 diabetes. Diabetologia 2007, DOI 10.1007/s00125-007-0911-x. 6. Russell-Jones D, Khan R. Insulin-associated weight gain in diabetes-causes, effects and coping strategies. Diab Obes Metab 2006;1463-1326.
7. Selam JL, Koenen CH, Weng W, et al. Improving glycemic control with insulin detemir using the 303 algorithm in insulin naive patients with type 2 diabetes: a subgroup analysis of the US Predicvite 303 study. Curr Med Res Opin 2008;24:11-20.
8. Tschritter O, Hennige AM , Preissl H, et al. Cerebrocortical beta aktivity in overweight humans responds to insulin detemir. PLoS ONE 2007;11:1-7.
9. Zamrazil V, Škopová J, Houdová J, et al. Průměrná denní dávka bazálního inzulinu detemir nebo glargin - retrospektivní sledování u 589 diabetiků v ČR . Technologie v diabetologii, 2009, Darovanský dvůr, poster.
Zdroj: Medicína po promoci