ESC 2023: hypertenze a kardiometabolické komorbidity

Na srpnovém kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Amsterdamu byla pozornost věnována také současným přístupům k léčbě arteriální hypertenze u pacientů s diabetem a u pacientů s chronickými koronárními syndromy. Klíčovým poselstvím jednoho ze satelitních sympozií bylo, že intervence má respektovat nemocného v celé jeho komplexnosti, má směřovat ke všem rizikovým faktorům, má být zahájena časně a má být pro pacienta co nejjednodušší, aby byla zajištěna co nejlepší dlouhodobá adherence.

Prof. Otavio Berwanger, výkonný ředitel George Institute for Global Health ve Velké Británii, shrnul dosavadní důkazy, které jsou k dispozici pro léčbu arteriální hypertenze (HT) u pacientů s diabetem. Na úvod představil typického pacienta, tak jak jej znají všichni praktičtí lékaři a kardiologové či internisté: muž s hypertenzí druhého stupně (průměrné hodnoty 156/100 mm Hg), diabetem 2. typu trvajícím zatím několik málo let, dyslipidémií a nadváhou (BMI 29), recentní exkuřák s pozitivní rodinnou anamnézou (otec zemřel v padesáti letech na cévní mozkovou příhodu, v rodině se vyskytuje hypertenze, diabetes i dyslipidémie). Modelový pacient byl léčen metforminem 500 mg, kandesartanem 8 mg a rosuvastatinem 20 mg. Vzhledem k nedostatečné kontrole HT přítomní lékaři jednoznačně odhlasovali optimalizaci antihypertenzní léčby v podobě fixní kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů nebo thiazidům podobného diuretika, jak doporučují poslední guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi. Prof. Berwanger se dále zabýval otázkou, jaké kombinace léků jsou pro diabetika optimální.

Vhodná kombinační léčba aneb poselství ADVANCE

Etalonem medicíny založené na důkazech je v tomto ohledu randomizovaná kontrolovaná studie ADVANCE (Lancet 2007) testující fixní kombinaci perindoprilu a indapamidu versus placebo k běžné terapii pacientů s diabetem 2. typu. Zahrnuto bylo celkem 11 000 pacientů ve vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku. Studie jasně ukázala, že fixní léčba snižuje závažné nežádoucí KV příhody (MACE) a KV mortalitu a také redukuje výskyt mikrovaskulárních komplikací (renálních a očních). Prof. Berwanger doporučil preferovat inhibitory ACE před sartany, protože ve studii ADVANCE redukovaly jak kardiovaskulární, tak renální cílové ukazatele (o 18, resp. 21 procent). Do kombinace k inhibitorům ACE jsou pak vhodné kromě metabolicky neutrálního diuretika (indapamidu) také blokátory kalciových kanálů. „Současná doporučení nám ukládají zahájit u většiny hypertoniků léčbu duální kombinací antihypertenziv, nejlépe fixní, a dávku zvednout na plnou, pokud pacient léčbu toleruje. Takto nastavená léčba vede ke kontrole krevního tlaku u přibližně 60 procent pacientů. Ve druhém kroku je doporučeno přidat do kombinace chybějící lék ze základní trojice (tedy buď blokátor kalciových kanálů, nebo thiazidům podobné diuretikum indapamid), což vede ke kontrole krevního tlaku u téměř 90 procent osob,“ doplnil prof. Berwanger.

Intenzivně u diabetiků?

Další otázka zní, jaké hodnoty TK jsou pro pacienty s hypertenzí optimální, a to ve světle skutečnosti, že riziko kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortality je úměrné výši TK a lineárně stoupá již od hodnot 115/75 mm Hg. Na optimální výši TK se zaměřila známá studie SPRINT (NEJM 2015), která porovnávala intenzivní a standardní léčbu TK. Autoři randomizovali 9 361 osob se systolickým TK ≥ 130 mm Hg a se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, ale bez diabetu, na skupinu s cílovým systolickým TK < 120 mm Hg (intenzivní léčba) a na skupinu s cílovým systolickým TK < 140 mm Hg (standardní léčba). Primárním kombinovaným cílovým ukazatelem byly infarkt myokardu, jiné akutní koronární syndromy, cévní mozková příhoda, srdeční selhání a úmrtí z KV příčin. Po jednom roce studie byl průměrný systolický TK 121,4 mm Hg v intenzivně léčené skupině a 136,2 mm Hg ve standardně léčené skupině. Intervence byla přerušena brzy po dosažení mediánu sledování 3,26 roku pro významně nižší výskyt primárního kombinovaného cílového ukazatele v intenzivně léčené skupině oproti standardně léčené skupině. Celková mortalita byla též významně nižší v intenzivně léčené skupině. Výskyt závažných nežádoucích účinků – hypotenze, synkopy, abnormality elektrolytů a poškození nebo selhání ledvin, ale nikoli pádů se zraněním – byl vyšší v intenzivně léčené skupině oproti standardně léčené skupině. Závěrem studie SPRINT bylo, že snaha o snížení TK u pacientů s vysokým rizikem KV příhody, ale bez diabetu, na hodnoty < 120 mm Hg vedla v porovnání se snížením TK < 140 mm Hg k nižšímu výskytu fatálních a nefatálních závažných nežádoucích KV příhod i celkové mortality, i když některé nežádoucí účinky byly častější ve skupině pacientů intenzivně léčených. Studie SPRINT nicméně neodpověděla na otázku, jaké hodnoty by měli mít pacienti s diabetem. Učinila tak studie ACCORD o pět let dříve (NEJM 2010). Ve studii ACCORD BP byl hodnocen potenciální prospěch z dosažení cílových hodnot systolického TK < 120 mm Hg ve srovnání s hodnotami < 140 mm Hg u pacientů s diabetem 2. typu, z nichž u 34 procent bylo současně přítomno KV onemocnění. Na konci sledování v délce 4,7 roku nebyl mezi oběma skupinami zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v roční incidenci primárního sledovaného ukazatele, jímž byla kombinace nefatálních infarktů myokardu, nefatálních cévních mozkových příhod a úmrtí z KV příčin. Přitom výskyt vážných nežádoucích účinků v souvislosti s antihypertenzní léčbou byl častější v intenzivněji léčené skupině. Pokud jde o sekundární sledovaný ukazatel, jímž byl celkový výskyt nefatálních cévních mozkových příhod, byl prospěch intenzivní léčby prokázán. Nicméně počet závažných koronárních příhod byl mnohem vyšší než počet příhod mozkových (253 oproti 36 v intenzivně léčené skupině a 270 oproti 62 ve skupině se standardní léčbou). Lze tedy říci, že hlavním závěrem učiněným ze studie ACCORD může být to, že dosahování hodnot systolického TK < 120 mm Hg jako cíle terapie diabetiků 2. typu není zatím definitivně podloženo vědeckými důkazy. „Myslím si, že ačkoli ACCORD byla studie s dobře nastaveným designem, neměla dostatečnou sílu, aby podala spolehlivý závěr. Jinak řečeno, vzhledem k faktoriálnímu uspořádání celé studie a zvoleným kritériím pro zařazení či nezařazení do studie měla práce poněkud omezenou statistickou výpovědní hodnotu, také četnost příhod tvořících primární sledovaný ukazatel byla nižší, než se očekávalo. Stále tedy ještě existuje možnost, že rozsáhlejší studie anebo studie provedená u rizikovější populace pacientů by mohla prokázat výraznější prospěch z intenzivní léčby,“ myslí si prof. Berwanger. Do stavu věcí později promluvila post hoc multivariační analýza podskupin účastníků studie ACCORD‑BP (Buckley et al., Diabetes Care 2017). Principem analýzy bylo, že zahrnula podskupiny účastníků studie ACCORD‑BP, kteří zároveň měli další rizikové KV faktory, jež byly vyžadovány pro zařazení do studie SPRINT. K porovnání vlivu intenzivní a standardní kontroly tlaku na KV výsledky byl použit Coxův regresní model proporcionálních rizik. Účastníci ­ACCORD‑BP „způsobilí pro SPRINT“ byli spojeni s účastníky SPRINT, aby se zjistilo, zda účinky intenzivní kontroly tlaku in­ter­agu­jí s diabetem 2. typu. Průměrné dosažené hodnoty systolického TK byly 120 a 134 mm Hg ve skupinách s intenzivní a standardní kontrolou tlaku (p < 0,001). Důležité bylo, že intenzivní kontrola TK snížila výskyt úmrtí na KV onemocnění, nefatální infarkty myokardu, nefatální cévní mozkové příhody, jakékoli revaskularizace a srdeční selhání. Nežádoucí příhody související s léčbou se častěji vyskytovaly u účastníků, kteří byli randomizováni k intenzivní kontrole tlaku (4,1 vs. 2,1 %). Účinek intenzivní kontroly krevního tlaku na KV výsledky byl shodný ve skupině diabetiků i nediabetiků. „Aby byly získány další relevantní důkazy o optimální výši krevního tlaku u diabetiků, právě probíhá studie OPTIMAL‑Diabetes, která je dosud největší studií zkoumající intenzivní snižování krevního tlaku. Zahrnuje téměř devět a půl tisíce pacientů ve věku nad 50 let s diabetem a vysokým kardiovaskulárním rizikem, čímž je míněno klinické nebo subklinické srdečně‑cévní onemocnění či alespoň dvacetiprocentní desetileté riziko. Pacienti jsou randomizováni buď k intenzivní léčbě s cílem pod 120 mm Hg, nebo ke standardní léčbě s cílem pod 140 mm Hg. Preferovanou kombinací léčiv je perindopril, indapamid a amlodipin,“ předeslal prof. Berwanger a doplnil, že primárním cílovým ukazatelem probíhající studie je výskyt pětibodového MACE. „Můžeme shrnout, že studie ADVANCE poskytla spolehlivé údaje o účinnosti a bezpečnosti fixní kombinace perindoprilu s indapamidem u pacientů s diabetem 2. typu. Mějme při snižování krevního tlaku na paměti, že panuje lineární vztah mezi výší tlaku a rizikem závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Probíhající studie OPTIMAL‑Diabetes by měla poskytnout další důkazy pro optimální cílové hodnoty krevního tlaku u pacientů s hypertenzí a diabetem,“ uzavřel prof. Berwanger.

Léčba hypertenze u pacientů s chronickými koronárními syndromy

Prof. Sofie Brouwersová z OLV Clinic Aalst v Belgii připomněla, že ischemická choroba srdeční (ICHS) znamená akumulaci aterosklerotických plaků v koronárních tepnách, které mohou, ale nemusejí vést k obstrukci cév. ICHS může být stabilní nebo nestabilní, nicméně jde o onemocnění chronické a nejčastěji progresivního charakteru.

ICHS se může klinicky prezentovat jako akutní (ACS) nebo jako chronické koronární syndromy (CCS). Důležité je, že CCS může mít šest fenotypů:

• pacienti se suspektní ICHS a stabilní anginou pectoris a/nebo dyspnoí,
• pacienti s nově vzniklým srdečním selháním nebo dysfunkcí levé komory a se suspektní ICHS,
• asymptomatičtí a symptomatičtí pacienti se stabilizovanými symptomy méně než jeden rok po ACS nebo pacienti s recentní revaskularizací,
• asymptomatičtí a symptomatičtí pacienti více než rok po diagnóze nebo revaskularizaci,
• pacienti s anginou pectoris a suspektním vazospastickým nebo mikrovaskulárním onemocněním,
• asymptomatičtí pacienti, u nichž je ICHS zjištěna při screeningu.

Příkladem nemocného s CCS může být jedna z pacientek prof. Brouwersové, třiašedesátiletá žena, která má v osobní anamnéze arteriální hypertenzi, dys­li­pi­dé­mii, obezitu (BMI 30,5), psoriázu (která coby autoimunitní zánětlivé onemocnění zvyšuje KV riziko) a v posledních pěti letech také fibrilaci síní. Letos žena podstoupila perkutánní koronární intervenci pro ACS – ­NSTEMI a u prof. Brouwersové podstupuje kardiorehabilitaci. Pacientka je od roku 2016 nekuřačka. Po akutním infarktu myokardu užívá ASA v dávce 80 mg denně, tikagrelor 90 mg 2× denně, rosuvastatin 20 mg a dále pantoprazol. Krevní tlak pacientky se pohybuje kolem 155/98 mm Hg a průměrná tepová frekvence je 76/min. Pro dosažení kontroly krevního tlaku u modelové pacientky je doporučena dvojkombinace antihypertenziv, což jednoznačně reflektovali i přítomní lékaři v online hlasování – naprostá většina z nich volila optimalizaci léčby dvojkombinací perindoprilu v dávce 5 mg s bisoprololem v dávce 5 mg.

„U těchto pacientů je klíčová prevence kardiovaskulárních příhod, redukce příznaků anginy pectoris a námahou indukované ischémie, pokud je přítomna, a kontrola krevního tlaku,“ zdůraznila prof. Brouwersová. Co se za těmito opatřeními konkrétně skrývá? V první řadě změny životního stylu (nekouření, úprava jídelníčku, pravidelný pohyb, redukce hmotnosti) a farmakologická léčba (inhibitory ACE, resp. sartany v případě intolerance inhibitorů ACE), pro redukci symptomů anginy pectoris máme k dispozici betablokátory nebo blokátory kalciových kanálů. Inhibitory ACE mají robustní evidenci pro redukci KV příhod včetně mortality, CMP, infarktů myokardu nebo vznik srdečního selhání u pacientů s dalšími komorbiditami, jako je hypertenze a diabetes. Dále jsou pro pacienty po AKS užitečné betablokátory pro kontrolu námahové dušnosti a prevenci ischemických příhod a blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu pro redukci ischémie myokardu (působí jednak tím, že dilatují věnčité tepny, a zlepšují tak koronární perfuzi a dodávku kyslíku myokardu, a současně dilatují periferní cévy, čímž redukují následné zatížení srdce a potřebu kyslíku pro myokard). „Skupiny léků volíme s ohledem na tepovou frekvenci a toleranci léčby, eventuálně je možná změna z dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů na non‑dihydropyridinový, pokud nejsou betablokátory tolerovány nebo pokud tepová frekvence zůstává příliš vysoká,“ doplnila prof. Brouwersová. První volbou jsou tedy u pacientů s CCS inhibitory ACE v kombinaci s betablokátorem nebo blokátorem kalciových kanálů. Dalším krokem, pokud je TK stále vysoký, je trojkombinace inhibitor ACE, betablokátor a blokátor kalciových kanálů.

„Optimální léčba má kontrolovat krevní tlak a symptomy, měla by být přizpůsobena komorbiditám, toleranci pacienta a jeho konkomitantní medikaci. Optimální léčba se také upravuje podle hodnoty tepové frekvence, krevního tlaku a funkce levé komory,“ shrnula prof. Brouwersová a dodala, že optimální léčba by měla svým charakterem co nejvíce podpořit adherenci pacienta a měla by mít minimální nežádoucí účinky. Toto lékové optimum nejlépe naplňuje fixní léčba v jedné tabletě, která se vyznačuje dobrou snášenlivostí, adherencí a perzistencí, protože pacienty méně zatěžuje počtem tablet a management léčby je jednoduchý. Velké studie s fixními kombinacemi potvrdily, že léčba vede k lepší kontrole rizikových faktorů a lepším klinickým výsledkům pacienta. Studie publikovaná letos v červnu na kongresu Evropské společnosti pro hypertenzi ukázala, že ve skupině pacientů léčených fixní kombinací perindopril + bisoprolol byl signifikantně vyšší podíl adherentních pacientů ve srovnání s volnými kombinacemi (dnů pokrytých léčbou bylo více než 80 procent). Potvrdily se také nižší průměrné roční náklady na hospitalizace ze všech příčin i KV hospitalizace, celkové náklady při léčbě fixními kombinacemi byly také nižší (2 359 vs. 1 999 eur). Fixní kombinace jsou efektivní nejen pro pacienta, ale také pro zdravotní systém. „Můžeme uzavřít, že chronické koronární syndromy mají různé klinické manifestace a hypertenze je u takto nemocných pacientů významným rizikovým faktorem ICHS. Cíle léčby jsou následující: redukce symptomů anginy pectoris a prevence kardiovaskulárních příhod, přičemž intervence by měly být zahájeny co nejdříve. Optimální léčba má být léčba šitá na míru a jednoduchá, v podobě fixní dvoj‑ či trojkombinace v jedné tabletě,“ shrnula své sdělení prof. Brouwersová.