Fixní kombinace pomáhá nejen k lepší adherenci k léčbě hypertenze
Na letošní XXXIX. konferenci České společnosti pro hypertenzi a XXXI. konferenci České asociace preventivní kardiologie ČKS, která se konala od 6. do 8. října 2022 v Mikulově, zazněly i přednášky pod názvem Unikátní spojení – vhodná příležitost pro změnu, zabývající se využitím fixní kombinace v léčbě hypertenze.
Otázkou, jak hodnotit a zlepšit adherenci k antihypertenzní léčbě v klinické praxi, se zabýval prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z Interní a kardiologické kliniky LF OU a FN Ostrava, podle něhož je právě nízká compliance nemocných s antihypertenzní terapií významným limitem při dosahování cílových hodnot krevního tlaku. „Podle amerických dat nejsou k léčbě hypertenze adherentní tři nemocní z deseti. Hůře spolupracují zejména mladí pacienti,“ řekl prof. Václavík s tím, že překvapivě k léčbě lépe adherují muži než ženy. Záleží ale i na léku, který pacient užívá. U skupin léků, jako jsou inhibitory ACE a sartany, je nižší procento non‑adherentních pacientů, naopak diuretika a betablokátory mají nejvyšší procento pacientů, kteří k léčbě neadherují.
Otázkou zůstává, jak v praxi ověřit adherenci/non‑adherenci k léčbě. Podle mezinárodních doporučení by mělo být ověření adherence zváženo u pacientů s rezistentní hypertenzí a v případech, kdy je u pacienta zvažována intenzifikace léčby, včetně pacientů, u kterých ani po přidání druhého antihypertenziva neklesne TK o více než 10 mm Hg. K ověření adherence se doporučuje používat přímé i nepřímé objektivní metody.
Zlatým standardem je stanovení koncentrace antihypertenziv v séru nebo moči. U rezistentní hypertenze je známo, že jen třetina pacientů užívá všechny předepsané léky, třetina jejich část a třetina je neužívá vůbec. Podle dat zjištěných na základě výsledků vzorků moči bylo 53 procent pacientů non‑adherentních, 85 procent z nich užívalo méně než polovinu předepsaných léků, 30 procent pacientů nebralo vůbec žádný lék. Jak ukazuje řada studií, v případě rezistentní hypertenze je adherence velmi nízká a podíl non‑adherentních pacientů se pohybuje mezi 23–66 procenty (totální non‑adherence je až u 30 procent pacientů). I proto je k vyloučení non‑adherence důležité přistoupit ještě před stanovením diagnózy rezistentní hypertenze.
V praxi může být problém, jak naložit se zjištěním, že pacient léky neužívá. Pokud to nemocný sám přizná, je nutné zjistit důvod, který bývá rozmanitý (vysoká cena, nežádoucí účinky, nedůvěra v léky, užívá mnoho léků, snaha o prodloužení neschopnosti nebo dosažení invalidního důchodu). Ne vždy se podaří důvod zjistit, navíc řada pacientů non‑adherenci dobrovolně nepřizná, a děje se tak až po konfrontaci s výsledky testů. Situaci ještě ztěžuje řada dalších faktorů, kdy ne vždy je vina na straně pacienta, např. v případě gastrointestinálních problémů, rychlé metabolizace léků apod. Na druhé straně, pokud je pacient s výsledky konfrontován, dochází často při následných kontrolách ke zlepšení adherence.
Pokud není k dispozici možnost hodnocení koncentrace antihypertenziv, je možné přistoupit k přímo observované terapii, kdy léky ráno na lačno pacient užije pod dohledem sestry v ordinaci a následně je mu nasazen přístroj k ambulantnímu monitorování TK (ABPM). Data ze sledování ve Velké Británii ukázala, že zhruba 50 procent pacientů bylo non‑compliantních (pokles o méně než 5 %), průměrně se non‑compliantním pacientům 24hodinový TK v této studii snížil o 19,5/9,4 mm Hg.
Užitečným markerem ke zjištění adherence k léčbě betablokátorem je také tepová frekvence. V recentně provedené studii byly hodnoty tepové frekvence změřené v ordinaci porovnávány s hodnotami betablokátorů naměřenými v krvi. Ukázalo se mimo jiné, že tepová frekvence při užívání betablokátorů u adherentních pacientů byla průměrně 66/min, zatímco u non‑adherentních téměř 81/min; podařilo se identifikovat tepovou frekvenci (75,5/min), při jejímž překročení pacient pravděpodobně léky neužívá (naopak nižší hodnoty svědčí o adherenci k léčbě).
Kromě uvedených metod lze využít i toho, že od roku 2020 existuje v ČR sdílený lékový záznam, který umožní nahlížet do pacientových záznamů a zjistit, jaké léky byly předepsány a jaké byly vydány v lékárně. Zde lze tedy jednoduše ověřit to, zda si pacient alespoň léky v lékárně vyzvedl.
Způsobů, jak adherenci pacientů k léčbě zlepšit, je několik. Adherenci pozitivně ovlivňuje upřednostňování léků, které se užívají méně často, tj. pouze jednou denně, jsou dobře účinné a mají co nejméně nežádoucích účinků. Naopak nižší je adherence při dlouhotrvající léčbě, jestliže pacient musí výrazně měnit své chování, léky se obtížně užívají nebo nepříjemně chutnají.
Řešením je využívání fixních kombinací léků. „Proto jsem velmi rád, že máme k dispozici fixní kombinaci telmisartanu s indapamidem. Jde o dvě molekuly, které již používáme dlouhou dobu a máme s nimi zkušenosti. Telmisartan je jeden z nejlepších sartanů s velmi dlouhým poločasem účinku a s téměř nejlepší účinností a dobrou kontrolou TK po celých 24 hodin. Obdobně indapamid je molekulou s dlouhým poločasem účinku a podle recentních dat je účinnější než hydrochlorothiazid použitý v adekvátních dávkách,“ připomněl prof. Václavík.
Fixní kombinace zlepšuje adherenci pacientů k léčbě asi o 21 procent. Po 12 měsících je perzistence v léčbě mnohem lepší pro fixní kombinace a vede také k lepší kontrole hypertenze. Proto současná doporučení uvádějí jako první krok léčby hypertenze právě fixní kombinace s odůvodněním, že tento lék je účinnější a pacienti mají zároveň méně kardiovaskulárních příhod.
„Přímé metody hodnocení non‑adherence, hlavně terapeutické monitorování koncentrace léků, jsou přesnější a spolehlivější než nepřímé, ale bohužel jsou stále zatím omezeně dostupné. Proto v praxi můžeme používat buď přímo observovanou terapii, lékový záznam, nebo stanovení tepové frekvence při léčbě betablokátory. Pokud zjistíme non‑adherenci, je situace vždy složitější a vyžaduje individuální přístup ke konkrétnímu pacientovi. V klinické praxi můžeme adherenci pacienta zlepšit díky tomu, že použijeme antihypertenziva, která jsou dostatečně účinná a mají dlouhé trvání účinku, takže je stačí podávat jednou denně, jsou dobře snášená, mají nízký výskyt nežádoucích účinků a jsou v co nejjednodušším léčebném schématu, pokud možno v jedné tabletě,“ shrnul prof. Václavík.
Když dva dělají totéž, není to vždy totéž
Na význam a zkušenosti s ambulantním monitorováním TK se ve své přednášce zaměřila MUDr. Eva Kociánová, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. „Zkušenosti při 24hodinovém ambulantním monitorování TK ukazují, že abychom mohli považovat vyšetření za validní, je potřeba dosáhnout alespoň 70 procent platných měření. Měření by podle nových guidelines mělo probíhat každých 15–20 minut při bdění a každých 30 minut ve spánku. Při hodnocení efektivity léčby je nutné si uvědomit, jakého cíle chcete v ordinaci dosáhnout, na což se někdy zapomíná. Snažíme‑li se v ordinaci dosáhnout hodnot mezi 120–130 mm Hg (optimální hodnoty dle aktuálních guidelines), je potřeba adekvátní pokles pod cut‑off hodnoty očekávat i při 24hodinovém monitorování, takže hodnota 135 mm Hg průměrného TK za 24 hodin by měla být na hranici snesitelnosti a měli bychom se dostat pod ni,“ připomněla MUDr. Kociánová.
Dalším důležitým krokem je kontrola tepové frekvence. Ambulantní monitorování TK může být cenným nástrojem k detekci fibrilace síní, přičemž důležité je sledovat nejen průměr, ale také maximum a minimum, což často ve výstupech z ambulantního monitorování chybí.
Důležité je uvědomit si, co je pro konkrétního pacienta nejnebezpečnější, zda celodenní zvýšení TK, ranní špička, pokles nebo vše dohromady. Nebezpečí ranních špiček se např. věnoval tým švédských autorů, kteří zjistili, že typický Švéd dostane nejčastěji infarkt myokardu v typické zimní ráno, kdy hned ráno po probuzení vykonává fyzickou aktivitu (odklízení sněhu). To, pokud se nejedná o dobře léčeného hypertonika, znamená v ranní fyziologické špičce TK vysoké riziko akutních komplikací. Jak se ukázalo, právě ranní špičky s sebou nesou riziko kardiovaskulárních katastrof – nejen v podobě IM (40 procent všech IM se odehraje v prvních hodinách po probuzení), ale v tomto denním období dochází i ke třetině náhlých úmrtí a naprosté většině mozkových příhod.
„Ranní špičky je určitě potřeba brát vážně. Zásadní na nich je, že je lze v diagnostice minout. U pacienta, který si ráno TK neměří a v ordinaci má TK normální, ranní maskovanou hypertenzi v podobě ranní špičky lékař často vůbec nezjistí. Pacient pak může mít potíže projevující se např. bolestmi hlavy po ránu nebo stupňující se orgánové poškození,“ připomíná lékařka. K příčinám ranní maskované hypertenze patří podle literatury alkohol, chlad, mikrovaskulární a endoteliální dysfunkce, excesivní fyzická aktivita, ale i léky s krátkým biologickým poločasem, které na konci dávkovacího schématu již nefungují.
Dalším obdobím maskované hypertenze vztahujícím se ke krátkému poločasu podávaných léků je noční maskovaná hypertenze. Jejími příčinami jsou kromě léků s krátkým biologickým poločasem také veškeré poruchy spánku. V této souvislosti MUDr. Kociánová upozornila na důležitost přizpůsobení se cirkadiánní variabilitě TK. Většina tělesných funkcí podléhá tzv. biologickým hodinám. V roce 2017 byla udělena Nobelova cena za objev genů, které zodpovídají za cirkadiánní variabilitu, na jejímž základě funguje např. tělesná teplota, TK, trávení, imunita, svalové kontrakce atd. Jak známo, centrální hodiny jsou umístěny v hypotalamu, málo se ale mluví o periferních hodinách, které jsou rozmístěny po různých orgánech těla. Uvádí se, že za regulaci TK zodpovídají periferní hodiny umístěné v ledvinách, muskulatuře cév a v srdci. Jakákoli cirkadiánní dysregulace způsobuje zvýšení výskytu kardiovaskulárních příhod a KV mortality, a proto by se neměla podceňovat.
Obdobně jako ranní, ani noční hypertenze nemusí být odhalena, pokud není provedeno ambulantní monitorování TK. Právě noční hypertenze je jeden z faktorů, který nejtěsněji koreluje s rizikem úmrtí nebo kardiálního poškození. Je to nejsilnější prediktor, naopak TK měřený v ordinaci je nejslabším korelátem k 5letému riziku úmrtí z KV příčin.
Jak ovlivnit noční a ranní maskovanou hypertenzi?
Existuje řada režimových opatření, mezi něž patří optimalizace spánku jakoukoli metodou. Funguje užívání melatoninu, redukce hmotnosti, léčba obstrukční spánkové apnoe i omezení nálože soli ve večerních hodinách. Cirkadiánní variabilitu TK a noční hypertenzi ovlivňuje i složení mikrobiomu. Účinná jsou také nutriční opatření, jako je intermitentní lačnění.
Vedle režimových opatření může pomoci i chronoterapie, tedy přesun části medikace do večerních hodin. Zde však často dochází ke zhoršení adherence. Záleží i na tom, zda jde o jediný večer užívaný lék, nebo jich pacient bere více, a je tedy na pravidelné užívání již zvyklý. Data recentní studie TIME, prezentovaná na letošním kongrese ESC, sledují podávání antihypertenziv ráno a večer u více než 20 000 probandů. Ukázalo se, že přesunutí léčby do večerních hodin zásadně neovlivnilo sledované cíle studie (KV úmrtí, hospitalizace pro nefatální IM nebo CMP). Užití večerní léčby není škodlivé, ale k ovlivnění KV příhod v zásadě není rozdílné, zda pacienti užívají antihypertenziva ráno, nebo večer. Zásadní i zde jsou individuální preference s ohledem na co nejlepší adherenci.
Významným způsobem, jak také ovlivnit noční a ranní hypertenzi, je podávání fixní kombinace léků s dlouhým poločasem. K nesporným výhodám patří zachování adherence a celodenního průměru TK v mezích normy, díky tomu, že lék s dlouhým poločasem pokryje nejen noční a časnou ranní dobu, ale i celých 24 hodin. „Znalost biologického poločasu léčiva, které pacientovi podáváme, je zcela zásadní. Určitě si údaje nebudeme pamatovat v hodinách, ale lze si zapamatovat, které léky mají plazmatický poločas, jenž dovoluje podávání jednou denně,“ zdůraznila MUDr. Kociánová.
Srovnání sartanů ukazuje, že 24hodinové působení mají olmesartan (biologický poločas 15 hodin), irbesartan (15 hodin) a telmisartan (24 hodin), přičemž telmisartan má jednoznačně nejdelší biologický poločas. Pokud jde o diuretika, k dispozici máme jediná dvě diuretika s 24hodinovým působením (indapamid a chlorthalidon), od čehož se odvíjí jejich lepší působení, lepší antihypertenzní efekt, a tudíž je napříč odbornými společnostmi upřednostňováno jejich používání.
„Mezinárodní doporučení jasně říkají, že thiazidová diuretika by se měla používat pouze tehdy, když nejsou k dispozici diuretika podobná thiazidovým, tedy chlorthalidon a indapamid. O telmisartanu víme, že dokáže pokrýt zejména posledních šest hodin dávkovacího schématu, kdy již ostatní antihypertenziva mívají sníženou účinnost,“ připomněla MUDr. Kociánová s tím, že čím více tablet pacient užívá a čím složitější je léčebné schéma, tím více se zhoršuje pacientova adherence.
Recentní studie TITRE potvrdila, že význam nemá jen dosažení cílového TK v ordinaci, ale také udržení konzistentnosti snížení TK. Studie pracující s 2,5 milionu záznamů od praktických lékařů o pacientech s hypertenzí, kteří byli sledováni po dobu pěti let, zjišťovala, kolik měsíců stráví v cílovém krevním tlaku. Katastrofální závěry ukázaly, že celých 12 měsíců v prvním roce léčby si cílový TK udrželo naprosté minimum pacientů, a naopak čtvrtina sledovaných nedosáhla cílových hodnot ani po dobu jediného měsíce. Porovnání rizik KV úmrtí a celkové mortality v průběhu pěti let ukázalo, že pacienti, kteří byli alespoň 9–12 měsíců dobře kontrolováni, dosáhli 74procentní redukce KV úmrtí, IM nebo CMP a 47procentní redukce úmrtí ze všech příčin.
„Jak by tedy měla vypadat celoživotní léčba hypertenze? Víme, že nechceme pacienty poškozovat, takže mají mít léčbu, která chrání orgány, má minimum nežádoucích účinků, je metabolicky přívětivá a účinná a dávkuje se jednou denně. Nesmíme ale zapomínat na potřebu udržení tlaku pod kontrolou po 24 hodin 7 dnů v týdnu a 12 měsíců v roce,“ uzavřela MUDr. Kociánová.
