Hledání cest k odvrácení srdečních katastrof

Počátkem května 2025 se konal tradiční XXXIII. výroční sjezd České kardiologické společnosti. To byla příležitost, při níž společnost Servier uspořádala satelitní sympozium, jehož hlavním tématem byly možnosti ovlivnění základních KV rizikových faktorů u české populace, možnosti léčby a kde hledat optimalizaci. Sympoziu předsedal profesor Aleš Linhart.

Pandemie komplikací hypertenze

Prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., FESC, FCMA, přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Komplexní kardiovaskulární centrum VFN, Praha, uvedl svou prezentaci: „Díky panu profesoru Duškovi a Ústavu zdravotnických informací a statistiky máme k dispozici zajímavá data vypovídající o počtu pacientů s hypertenzí.“ Prevalence hypertenze je značná, v některých věkových kategoriích přesahuje 90 procent, ale ani predikce nesměřují k lepším údajům. Za posledních 10 let stoupl výskyt hypertenze o deset procent. V roce 2023 žilo v ČR více než 2,2 milionu pacientů s vykázanou léčbou hypertenze (ÚZIS), do roku 2030 je očekáván vzestup na 2,4 milionu osob a do roku 2040 na 2,6 milionu osob. Ve statistikách figurují jen léčení, ale lze předpokládat, že asi čtvrtina populace o své hypertenzi vůbec neví, a to i přes dobře nastavený systém preventivních prohlídek.

V současnosti, kdy je dostupná účinná léčba hypertenze, by neměl být zvýšený krevní tlak vnímán jako problém. Skutečnost je však jiná. U pacientů, kteří měli v roce 2012 vykázánu diagnózu hypertenze, po deseti letech v 59,5 procenta přibyla další kardiovaskulární komplikace, přičemž velkou skupinu tvořili nemocní se srdečním selháním (12,7 %), arytmií, včetně fibrilace síní (23,5 %), a ischemickou chorobou srdeční (Národní registr hrazených zdravotních služeb 2012–2023, NRHZS). Zároveň stoupá počet pacientů, kteří mají jako hlavní příčinu úmrtí uvedenu hypertenzi (List o prohlídce zemřelého, LPZ 2010–2022, ÚZIS).

Příčiny a komplikace hypertenze

Na schématu ukázal profesor Linhart, že patologická kaskáda vychází z obezity, diabetu a dyslipidémie, na ně navazuje hypertenze. Následně dochází k rozvoji aterosklerózy, hypertrofie levé komory, chronickému selhání ledvin, k fibrilaci síní a srdečnímu selhání a k cévní mozkové příhodě [1].

Hypertrofie levé komory (HLK) je vždy nepříznivým prognostickým faktorem. Nejde jen o prostou hypertrofii myokardu, ale provází ji fibróza, porucha relaxace, zvyšují se plnicí tlaky, což přetěžuje levou síň a dochází k fibrilaci síní. Objevují se symptomy srdečního selhání. Perivaskulární fibróza a redukce mikrovaskulární hustoty (rarefakce) vedou k mikrovaskulární dysfunkci, která společně s aterosklerózou vede k ischemické chorobě srdeční [2].

Podle dat z Framinghamské studie je hypertenze nejčastějším rizikovým faktorem srdečního selhání, a to nezávisle na HLK [3]. Data z velké studie (MESA, USA), která zahrnovala 4 988 účastníků vyšetřených na začátku patnáctiletého sledování magnetickou rezonancí, naznačují, že přítomnost HLK byla nezávislým prediktorem závažných ischemických příhod (HR 2,7; 95% CI 1,9–3,8), infarktu myokardu (HR 2,8; 95% CI 1,8–4,0), úmrtí na ICHS (HR 4,3; 95% CI 2,5–7,3), úmrtí na jiné kardiovaskulární příčiny (HR 7,5; 95% CI 4,2–13,5) a srdečního selhání (HR 5,4; 95% CI 3,8–7,5; p < 0,001 pro všechny sledované parametry) [4].

Další studie naznačuje, že HLK není jen markerem, ale i možnou příčinou kardiovaskulárních příhod. Pacienti bez regrese HLK představovali skupinu s extrémním ohrožením kardiovaskulárními příhodami, z nichž část byla ischemického původu, ale část z nich byla embolizačních, tedy v důsledku fibrilace síní [5].

Menší studie naznačuje, že dlouhodobá léčba inhibitorem ACE perindoprilem indukuje strukturální opravu koronárních arteriol, která je charakterizována především regresí periarteriolární fibrózy a je spojena s výrazným zlepšením koronární rezervy [6].

Srdeční selhání

Většina pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) prochází při stárnutí trajektorií od triády obezita + diabetes + hypertenze k spánkové apnoi, chronickému onemocnění ledvin, fibrilaci síní, ICHS až k HFpEF. Existuje skupina vzácných příčin HFpEF, jako je srdeční amyloidóza nebo restriktivní kardiomyopatie [7]. „Počáteční akumulace tří rizikových faktorů je opravdu spojena s progresivním nárůstem rizika srdečního selhání,“ komentoval profesor Linhart.

Ve čtyřech velkých studiích, které sledovaly pacienty (ve věku 72–73 let) se srdečním selháním s mírně sníženou nebo zachovanou ejekční frakcí (PARAGON‑HF, EMPEROR Preserved, DELIVER a FINEARTS‑HF), mělo 89–96 procent účastníků hypertenzi a kolem 50 procent diabetes a postižení ledvin [8,9,10,11].

Preventivní intervence srdečního selhání spočívá v blokádě systému renin‑angiotensin [12].

Metaanalýza 123 studií s 613 815 účastníky pak prokázala, že snížením systolického tlaku o 10 mm Hg dojde k 20% poklesu rizika velkých kardiovaskulárních příhod (MACE) a 28% redukci rizika srdečního selhání [13].

Poruchy srdečního rytmu

Ze studií ONTARGER a TRANSCEND, do nichž byli zařazováni pacienti se sinusovým rytmem, vyplynula souvislost hypertenze s rychlým nárůstem fibrilace síní [14]. „Nejvíce byli ohroženi pacienti s izolovanou systolickou hypertenzí,“ komentoval profesor Linhart. Metaanalýza, která se zabývala pacienty po infarktu, pacienty se srdečním selháním a pacienty v primární prevenci, prokázala, že léčba inhibitory ACE snižuje riziko fibrilace síní o 33 procent (OR 0,67; 95% CI 0,57–0,78) [15].

Renální poškození

Existuje těsná korelace: od hodnot systolického krevního tlaku 130 mm Hg významně stoupá riziko chronického onemocnění ledvin. Albuminurie může sloužit jako prediktivní marker fibrilace síní, systémové embolizace, infarktu myokardu [16]. U diabetiků je albuminurie markerem kardiovaskulárního rizika a redukce albuminurie je následována poklesem rizika kardiovaskulárních onemocnění [17]. Relativně historická studie REIN u nediabetické nefropatrie prokázala, že blokáda systému renin‑angiotensin zpomaluje progresi renálního poškození [18].

Závěrem profesor Linhart zdůraznil význam multioborové spolupráce o společné pacienty, kdy včasná preventivní léčba je schopna významně redukovat riziko orgánových komplikací. Důležitou roli hraje také způsob vedení antihypertenzní terapie, kde kombinační terapie nasazená v první linii je schopna redukovat riziko srdečního selhání více než sekvenční přidání léků.

Kardiovaskulární riziko je to, oč tu běží

Prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha, uvedl, že Česká republika je stále regionem s vysokým kardiovaskulárním rizikem (KVR). Recentně byl publikován doporučený postup, který obsahuje i stanovení desetiletého KVR se zohledněním všech potenciálních komorbidit, a především věku. Jedinec starší 70 let spadá do pásma velmi vysokého KVR (s výjimkou asymptomatických jedinců bez prokázaného aterosklerotického postižení, bez hypertenze, bez dyslipidémie a nekuřáků, u nichž je desetileté KVR příhody „pouze“ vysoké) [19].

Na konkrétní kazuistice ukázal profesor Vrablík, jak se v praxi stanoví KVR, cílové hodnoty a intenzita terapeutické intervence. Muž (52 let) v primární prevenci, tedy bez anamnézy cévní příhody, nasbíral 20 bodů ve SCORE2‑Diabetes, což značí 36% desetileté KVR (velmi vysoké). Profesor Vrablík připomněl, že neléčené osoby spadající do tzv. primární prevence mohou mít vyšší KVR než pacienti po prodělané KV příhodě, kteří v sekundární prevenci dosahují při léčbě cílových hodnot. „Doufám, že časem vymizí dichotomické rozdělování populace našich pacientů na osoby, které jsou v tzv. primární a tzv. sekundární prevenci. Vím, že je to jednoduché, ale je to nesprávné,“ zdůraznil profesor Vrablík.

Význam renálních parametrů, věku a kumulace rizik

Stanovení KVR lze zpřesnit tím, že se do kalkulace implementují renální parametry (GFR). To znamená, že pacient s alespoň jedním rizikovým faktorem (nadváha/obezita, hypertenze, dyslipidémie), přičemž u většiny pacientů jde o kombinaci více faktorů, by měl mít vyšetřenou glomerulární filtraci a kreatinin.

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je však čas a věk: i malá odchylka od normy, která však trvá dlouhou dobu, může mít významný vliv na KV příhody a ovlivnit prognózu pacienta.

Dalším negativním jevem je kumulace rizik. V ČR v populaci 40–60 let má dvě onemocnění (nebo jedno závažnější) 15 procent lidí, více onemocnění (zhoršený stav) 11 procent a více onemocnění (závažný stav) čtyři procenta lidí (viz graf). „Třetina osob mezi 40 a 64 lety má dva a více rizikových faktorů. Když těmto lidem nabídneme terapii, pak jim můžeme zásadním způsobem zlepšit prognózu. Odložíme‑li intervenci, pak jejich prognózu zhoršíme,“ vysvětlil profesor Vrablík.

Data z randomizovaných studií, které oproti placebu hodnotily farmakologickou intervenci (statiny a antihypertenziva), ukazují, že opoždění léčby po dobu trvání studie (1–4 roky) znamená pro pacienty v placebové skupině významně vyšší riziko KV mortality než ve skupině aktivně léčené [20,21].

„Problém může představovat odmítání farmakologické intervence pacienty, kteří argumentují obavami z nežádoucích účinků. Ti, kteří si nakonec recept odnesou, nemusejí být k léčbě adherentní. Problém však může být i na straně lékaře, který se zahájením farmakoterapie váhá,“ uvedl profesor Vrablík.

Podle výsledků práce [22], která analyzovala data z lékařských záznamů (praktičtí lékaři, kardiologové a internisté) 450 dospělých (od června 2021 do ledna 2022), bylo objektivně zjištěno, že 80 procent z celkového počtu pacientů zařazených do studie mělo velmi vysoké riziko ASKVO a 12,7 procenta pacientů mělo vysoké riziko ASKVO. Celkem byla u 55 (13,1 %) pacientů diagnostikována familiární hypercholesterolémie a 39,1 procenta z nich mělo pozitivní rodinnou anamnézu ASKVO. Obecně pouze 20,5 procenta pacientů dosáhlo cílových hodnot LDL cholesterolu. 61 procent lékařů preferovalo pomalé a opatrné zvyšování dávky, což je v rozporu s doporučeními. Pouze 17 procent lékařů zvýšilo dávku statinů nebo přidalo/kombinovalo/změnilo léčbu, aby co nejdříve dosáhlo cílových hodnot LDL cholesterolu. Překvapivě až u 61,5 procenta pacientů s velmi vysokým rizikem, kteří nedosáhli cílových hodnot LDL cholesterolu, lékaři uvedli subjektivní spokojenost s léčbou a změnu nepovažovali za nutnou.

Kardiovaskulární (KV) riziko by mělo být hlavním vodítkem při volbě strategie intervence. Ne vždy je nejvyšší riziko spojeno s anamnézou KV příhody – důležitá je kumulace rizik a jejich nedostatečná kompenzace. Je třeba brát v úvahu celoživotní riziko, začít s léčbou včas a preferovat méně agresivní, ale dlouhodobý přístup. Režimová opatření by měla začínat už od narození. Nejefektivnějším způsobem snížení KV rizika je léčba arteriální hypertenze a dyslipidémie, a to kombinací režimových a farmakologických opatření. Klíčem k úspěchu je rychlé dosažení cílových hodnot, přičemž zásadními překážkami jsou nízká adherence pacientů a terapeutická inercie. I z těchto důvodů je prevence nejpopulárnější termín v novém Národním kardiovaskulárního plánu České republiky, který se stal inspirací pro evropské poslance k iniciaci tvorby Evropského kardiovaskulárního plánu.

Je rezistentní hypertenze skutečně rezistentní?

MUDr. Eva Kociánová, Ph.D., z Centra pro hypertenzi a sekundární prevenci FN Olomouc se věnovala rezistentní hypertenzi, tj. stavu, kdy i přes trojkombinaci antihypertenziv, z nichž jedno je diuretikum, pacient nedosahuje na maximálních tolerovaných dávkách hodnot 140/90 mm Hg. Prevalence rezistentní hypertenze se udává kolem pěti procent.

Jako příčiny zdánlivé rezistentní hypertenze MUDr. Kociánová uvedla chyby měření, klinickou inercii, behaviorální faktory a intenční pseudorezistenci (viz tabulku). Léčení, ale nekompenzovaní pacienti mají více než dvojnásobné riziko fatální KV příhody oproti normotonikům, zatímco léčení kompenzovaní pacienti prožijí o sedm let déle do fatální KV příhody [23]. Redukce o každých 5 mm Hg snižuje riziko vzniku závažných kardiovaskulárních příhod o deset procent, což platí jak pro pacienty, kteří mají předchozí kardiovaskulární onemocnění, tak i pro jedince v primární prevenci [24].

U pacienta s tlakem vyšším než 140/90 mm Hg na trojkombinaci antihypertenziv by mělo být pátráno po orgánovém poškození. Pokud je přítomno, jde velmi pravděpodobně o rezistentní hypertenzi a je nutné přehodnotit léčbu. „Při revizi léčby se ptáme na pět základních otázek: zda má pacient trojkombinaci s diuretikem, zda užívá léky s dlouhým biologickým poločasem, a tím pádem má pokrytá rána před podáním další dávky, jestli je použita fixní kombinace, jestli užívá aspoň 50 procent doručených dávek a zda neužívá léčiva nebo byliny zvyšující krevní tlak,“ doporučila MUDr. Kociánová.

Následně je potřeba vyloučit non‑adherenci a screenovat základní příčiny sekundární hypertenze. Po vyloučení výše uvedených okolností lze uzavřít, že se jedná o rezistentní hypertenzi a pacient by měl být léčen ve specializovaném centru.

Jak rychle dosáhnout cílových hodnot

Doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro hypertenzi radí, jak začít s léčbou hypertenze, aby bylo co nejlépe a co nejrychleji dosaženo cíle. U většiny pacientů je doporučováno začít s nízkodávkovanou dvojkombinační terapií a na této léčbě by mělo dosáhnout cílového krevního tlaku 60 procent pacientů. U těch, kteří cíle nedosáhnou, by mělo dojít ke svižné akcentaci na trojkombinační léčbu, kdy je výhodné použít fixní kombinaci. Na takové léčbě by mělo dosáhnout cílového krevního tlaku až 90 procent pacientů. Pak zbývá 5–10 procent pacientů s rezistentní hypertenzí anebo se zdánlivou rezistentní hypertenzí. Je nutné vzít na vědomí, že kombinace léků je pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léku, a to platí úplně pro všechny třídy antihypertenziv. Přes doložená data je monoterapie rozšířená, což není jevem pozorovaným pouze v České republice [25]. V analýze z Lombardie zahrnující více než 100 000 pacientů, u kterých se začalo monoterapií, se zjistilo, že za tři roky přešlo na kombinační léčbu pouze 36 procent.

Další otázkou je adherence, kde je prokázáno, že počáteční fixní kombinace je spojena s lepší adherencí [26]. Z minulých studií vyplývá, že 90 procent pacientů léčených fixní kombinací by mělo do tří měsíců dosáhnout cílové hodnoty. Novější data ukazují i další výhody, a to je o 40 procent méně hospitalizací pro kardiovaskulární onemocnění a s tím spojené asi o pětinu nižší celkové náklady na léčbu u pacientů léčených fixní trojkombinací perindopril/indapamid/amlodipin [27].

Faktory ovlivňující terapeutickou inercii v reálném životě

Dvě základní příčiny pseudo/rezistentní hypertenze jsou jednak terapeutická inercie, kdy se neupravuje terapie z důvodů pochybnosti o správnosti měření a nedosažení cílových hodnot u pacientů, kteří se k cílovým hodnotám blíží. Druhou nejčastější příčinou je nízká adherence, která je jednoznačně spojena s vyšší mortalitou ze všech příčin a s vysokým rizikem hospitalizace. Statisticky významně je u těchto pacientů častější ICHS a cévní mozková příhoda [28].

V závěru MUDr. Kociánová představila praktický algoritmus řešení non‑adherence (viz schéma).

Klíčová mezioborová role všeobecných praktických lékařů

MUDr. Igor Karen, všeobecný praktický lékař, Benátky na Jizerou, v úvodu připomněl, že přes 77 procent všech pacientů s arteriální hypertenzí je léčeno a dispenzarizováno v ordinacích všeobecných praktických lékařů. V roce 2023 na jednu ordinaci připadlo v průměru 470 pacientů s touto diagnózou, tj. 26,6 procenta ze všech pacientů registrovaných v ordinaci. „V jednotlivých ordinacích se podíly hypertoniků mohou lišit v závislosti na věkové struktuře klientely,“ upřesnil MUDr. Karen.

Pacienti si většinou neuvědomují, že hypertenze je jeden z nejrizikovějších faktorů kardiovaskulárních příhod. Hypertenze nebolí, takže je úkolem praktického lékaře pacientovi vysvětlit závažnost problematiky hypertenze. „Jde o diagnózu častou, ale nejsnadněji a nejlevněji ovlivnitelnou,“ upozornil MUDr. Karen.

Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP ve spolupráci s Českou společností pro hypertenzi v roce 2024 novelizovala doporučený postup Arteriální hypertenze, podle něhož praktický lékař v rámci dispenzární péče provádí preventivní prohlídky u pacientů s arteriální hypertenzí jednou za tři měsíce do doby, než je dosaženo cílových hodnot krevního tlaku. U kompenzovaného pacienta se provádí dispenzární prohlídka jednou za šest měsíců. Jednou ročně je doporučeno kromě kontroly krevního tlaku monitorovat EKG, krevní obraz, biochemické parametry a albuminurii. Při podezření na srdeční selhání lze za určitých podmínek vyšetřit ­NT‑proBNP, troponin apod.

Největší profit z léčby mají pacienti, kteří dosáhnou cílových hodnot 120–129/70–79 mm Hg. Za smutné zjištění označil doktor Karen skutečnost, že podle průřezové studie jen deset procent hypertoniků ve věku 25–64 let dosahuje hodnot < 130/80 mm Hg [29]. Nejčastější příčinou nedosahování cílových hodnot je nedostatečná titrace léčby, malá adherence k léčbě, nestabilní kompenzace krevního tlaku (častá změna přípravku a nedostatečná 24hodinová účinnost vede ke kolísání tlaku), nedostatečné využití kombinační terapie. Je výhodnější zahajovat léčbu vyzkoušenými fixními kombinacemi, třeba i s nižším dávkováním, než volit monoterapii a postupně přidávat léky a titrovat jejich dávky.

Cílem léčby není jen snížit hodnoty krevního tlaku, ale především předejít orgánovým poškozením. Pacientovi je však nutné srozumitelně říci, že léčbou hypertenze se sníží riziko infarktu, mrtvice a srdečního selhání a prodlouží doba života.

Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi z roku 2023 říkají, že všichni hypertonici do 79 let, pokud tolerují, by měli dosáhnout tlaku 120–129/70–79 mm Hg. Pacienti ≥ 80 let (pokud tolerují) by měli mít systolický tlak 130–138 mm Hg a při 24hodinovém měření by měl systolický tlak oscilovat kolem 120 mm Hg.

Jak zlepšit dosahování cílových hodnot krevního tlaku?

Závěrem uvedl doktor Karen několik bodů, jak postupovat:

• více kombinovat i titrovat antihypertenziva k vyšším dávkám,
• častěji zařazovat do léčebného algoritmu fixní kombinace,
• motivovat obézní pacienty k redukci hmotnosti a k zanechání kouření u kuřáků,
• preferovat domácí měření krevního tlaku,
• častěji indikovat 24hodinové měření tlaku v praxi,
• používat vyzkoušené a 24 hodin fungující léčivé přípravky,
• konzultovat a včas odesílat pacienty ke specialistům (kardiolog, nefrolog, internista, diabetolog, oftalmolog) při podezření na srdeční selhání, ICHS, nefropatie, postižení sítnice,
• jednou ročně vyšetřit všechny pacienty s hypertenzí podle doporučeného postupu.
• REZERVY: Neexistuje pacientská organizace, která by edukovala pacienty s hypertenzí.

Reference:

1. Piek A, de Boer RA, Silljé HH. The fibrosis‑cell death axis in heart failure. Heart Fail Rev. 2016;21(2):199–211. 
2. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996;275(20):1557–1562. 
3. Kawel‑Boehm N, Kronmal R, Eng J, et al. Left Ventricular Mass at MRI and Long‑term Risk of Cardiovascular Events: The Multi‑Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Radiology. 2019;293(1):107–114. 
4. Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R, et al. Atrial fibrillation in hypertension: predictors and outcome. Hypertension. 2003;41(2):218–223. 
5. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, et al. Regression of left ventricular hypertrophy and prevention of stroke in hypertensive subjects. Am J Hypertens. 2006;19(5):493–499. 
6. Schwartzkopff B, Brehm M, Mundhenke M, et al. Repair of coronary arterioles after treatment with perindopril in hypertensive heart disease. Hypertension. 2000;36(2):220–225. 
7. Kittleson MM, Panjrath GS, Amancherla K, et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2023;81(18):1835–1878. 
8. Solomon SD, Rizkala AR, Lefkowitz MP, et al. Baseline Characteristics of Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction in the PARAGON‑HF Trial. Circ Heart Fail. 2018;11(7):e004962.
9. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al.; EMPEROR‑Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451–1461. 
10. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al.; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089–1098. 
11. Solomon SD, Ostrominski JW, Vaduganathan M, et al. Baseline characteristics of patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction: The FINEARTS‑HF trial. Eur J Heart Fail. 2024;26(6):1334–1346. 
12. Brugts JJ, Ninomiya T, Boersma E, et al. The consistency of the treatment effect of an ACE‑inhibitor based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials. Eur Heart J. 2009;30(11):1385–1394. 
13. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta‑analysis. Lancet. 2016;387(10022):957–967. 
14. Verdecchia P, Angeli F, Reboldi G. Hypertension and Atrial Fibrillation: Doubts and Certainties From Basic and Clinical Studies. Circ Res. 2018;122(2):352–368. 
15. Schneider MP, Hua TA, Böhm M, et al. Prevention of atrial fibrillation by Renin‑Angiotensin system inhibition a meta‑analysis. J Am Coll Cardiol. 2010;55(21):2299–2307. 
16. Yu Y, Wang D, Guo Z, et al. The effect of different levels of systolic blood pressure control on new‑onset chronic kidney disease in hypertension multimorbidity. Sci Rep. 2024;14(1):19858. 
17. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation. 2004;110(8):921–927. 
18. Randomised placebo‑controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non‑diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet. 1997;349(9069):1857–1863. 
19. Vrablík M, Cífková R, Tuka V, et al. Doporučený postup Evropské kardiologické společnosti pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi 2021. Souhrn dokumentu připravený Českou kardiologickou společností. Cor Vasa. 2022;64(2):165–211. 
20. Ford I, Murray H, McCowan C, et al. Long‑Term Safety and Efficacy of Lowering Low‑Density Lipoprotein Cholesterol With Statin Therapy: 20‑Year Follow‑Up of West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2016;133(11):1073–1080. 
21. Gupta A, Mackay J, Whitehouse A, et al. Long‑term mortality after blood pressure‑lowering and lipid‑lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16‑year follow‑up results of a randomised factorial trial. Lancet. 2018;392(10153):1127–1137. 
22. Vrablík M, Šarkanová I, Breciková K, et al. Low LDL‑C goal attainment in patients at very high cardiovascular risk due to lacking observance of the guidelines on dyslipidaemias. PLoS One. 2023;18(5):e0272883.
23. Zhou D, Xi B, Zhao M, et al. Uncontrolled hypertension increases risk of all‑cause and cardiovascular disease mortality in US adults: the NHANES III Linked Mortality Study. Sci Rep. 2018;8(1):9418. 
24. Canoy D, Nazarzadeh M, Copland E, et al. How Much Lowering of Blood Pressure Is Required to Prevent Cardiovascular Disease in Patients With and Without Previous Cardiovascular Disease? Curr Cardiol Rep. 2022;24(7):851–860. 
25. Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Studie Czech post‑MONICA. Cor Vasa. 2020;62(1):6–15. 
26. Rea F, Corrao G, Merlino L, et al. Initial Antihypertensive Treatment Strategies and Therapeutic Inertia. Hypertension. 2018;72(4):846–853. 
27. Snyman JR, Bortolotto LA, Degli Esposti L, et al. A real‑world analysis of outcomes and healthcare costs of patients on perindopril/indapamide/amlodipine single‑pill vs. multiple‑pill combination in Italy. J Hypertens. 2024;42(1):136–142. 
28. Ali DH, Kiliç B, Hart HE, et al. Therapeutic inertia in the management of hypertension in primary care. J Hypertens. 2021;39(6):1238–1245. 
29. Taniwall T, Lustigová M, Brož J, et al. Arterial hypertension in the Czech Republic: Prevalence, Awareness, and Control among Adult Aged 25–64 in 2019: A Cross Sectional Study. Eur Heart J. 2023;44(Suppl 2):ehad655.2319.