Informace o průběhu kongresu EASD v září 2022 ve Stockholmu

S ročním zpožděním v důsledku pandemie covidu‑19 se uskutečnil – tentokrát ve švédském Stockholmu – již 58. kongres EASD (European Association for the Study of Diabetes), který se konal příznačně jako hybridní. Organizátoři hovořili o více než 11 tisících účastníků, z nichž mělo být osobně přítomno více než 80 %, další část zvolila sledování on‑line. Myslím, že prezenční účast byla všem příjemná, do sálů stále proudily zástupy zájemců, protože program kongresu byl velmi pestrý a dokumentoval bouřlivý rozvoj diabetologie v posledních letech.

Role obezity v rozvoji diabetu

První kongresový den obvykle patří firemním sympoziím. První část sympozia společnosti Novo Nordisk byla věnována horkému tématu současné diabetologie, a to obezitě, která je často lékaři i pacienty nedostatečně vnímána jako nemoc sama o sobě a nezřídka chybí komplexní přístup k její léčbě. Jak autoři konstatovali, obezita představuje klíčový patofyziologický hnací mechanismus pro diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a jeho komplikace, zejména makrovaskulární. Prioritou je tzv. holistická péče – u pacientů s DM2T a obezitou by měla být multidisciplinární a zahrnovat podporu a moderní léčbu. Jak ukázaly prezentované statistiky, hmotnostní pokles například o 5–10 % vede k prevenci a zmírnění dyslipidemie, nealkoholické steatohepatitidy či spánkové apnoe, více než 15% pokles vede k remisi DM2T, snížení kardiovaskulární mortality a vývoje srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. Sama obezita představuje velké množství různých nesouvisejících – až šedesáti – poruch, takže tyto četné podtypy pak vedou k rozdílům v odpovědi na léčbu. Součástí sympozia byla pochopitelně i problematika současné farmakologické léčby, která k terapii obezity používá agonisty GLP‑1R (glucagon‑like peptide‑1 receptor); konkrétně zde byl prezentován semaglutid 2,4 mg, aplikovaná dávka 1× týdně subkutánně, pro léčbu diabetu 2. typu je určena dávka 1,0 mg 1× týdně. Vyšší dávka, která byla ve studiích podána i nediabetikům, vedla k poklesu hmotnosti až o 15 kg, zároveň se zlepšily jejich kardiometabolické rizikové faktory.

Nová antidiabetika

Léky s inkretinovým efektem

Na kongresu byly prezentovány i výsledky programu studií fáze III s novým antidiabetickým lékem nazvaným tirzepatid, který je kombinovaným agonistou GLP‑1/GIP (glucose‑dependent insulinotropic peptide, inzulinotropní peptid závislý na glukóze), je také podáván jako subkutánní injekce 1× týdně a byl rovněž použit v léčbě obezity u nediabetiků. Tento lék zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu, výrazně snižuje příjem potravy a snižuje tělesnou hmotnost. Protože také vede ke stimulaci receptorů pro glukagon, zvyšuje inzulinovou senzitivitu adipocytů a stimuluje jejich kapacitu k ukládání triglyceridů. Byl již na dřívějším kongresu Americké diabetické asociace (ADA) prezentován jako účinné antidiabetikum, kdy z dosud dostupných neinzulinových antidiabetik nejvýrazněji zlepšoval kompenzaci DM2T, a v květnu 2022 byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) povolen ve Spojených státech amerických k léčbě pacientů s DM2T.

Jak bylo nyní uvedeno v metaanalýze šesti studií souboru SURMOUNT, jež porovnávaly tirzepatid proti několika různým komparátorům u pacientů s DM2T, lék potvrdil také pozitivní změny v hodnotách krevních lipidů, zejména signifikantně snížil koncentrace triglyceridů, LDL cholesterolu a VLDL cholesterolu. Na kongresu byly prezentovány dodatečné výsledky studie SURMOUNT‑1, která srovnávala tirzepatid a placebo u osob s nadváhou či obezitou. Do studie bylo zařazeno více než 2 500 pacientů bez diabetu či s prediabetem (40 % účastníků), kteří byli randomizováni k podávání stejných dávek, jako byly používány v antidiabetických studiích, tedy 5–10 mg a 15 mg 1× týdně po dobu 72 týdnů. V této studii byl průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) 38 kg/m², asi 3,1 % pacientů mělo anamnézu kardiovaskulárních (KV) komplikací, hmotnost pacientů po ukončení studie klesla v placebové skupině o 3,1 %, ale ve skupině léčené tirzepatidem došlo k poklesu o 15–21 % dle podávané dávky. Ve skupině s léčbou tirzepatidem dosáhlo minimálně 5% hmotnostního úbytku 85–91 % osob, zatímco ve skupině s placebem to bylo 35 % osob, 95 % pacientů s prediabetem dosáhlo normoglykemie po ukončení léčby tirzepatidem. Další subanalýza popsala významné snížení tukové tkáně ze 46,2 % při zahájení léčby na 38,5 % po 72 týdnech, což bylo ve srovnání s placebem statisticky významné, zejména došlo ke snížení obsahu viscerálního tuku. Investigátory také zaujal fakt, že „osoby léčené tirzepatidem jedly tak málo potravy, že bude potřeba zlepšit kvalitu jejich jídla, aby byly ochráněny jejich svaly”. Jak sdělil, i trochu v nadsázce, přednášející profesor C. Le Roux, „nebudete potřebovat nutričního terapeuta, aby vám pomohl v redukci hmotnosti, protože to dokáže tento lék; budete však potřebovat tohoto odborníka, aby vám pohlídal kvalitu stravy během poklesu hmotnosti”. Součástí studií byl také dotazník na spokojenost pacientů s léčbou. Z jeho výsledků plyne, že u léčených tirzepatidem vzrostla spokojenost ve všech osmi sledovaných doménách u všech dávek léku a zlepšila se fyzická zdatnost těch, kteří na počátku léčby měli nějaké potíže.

Hojně navštívenou sekcí kongresu byla také sdělení s názvem GLP‑1 agonisté navěky, kde byly představeny další léky ve vývoji, které využívají pro léčbu diabetu inkretinový efekt.

Byla prezentována nová molekula GLP‑1R agonisty PF‑07081532 s perorálním podáváním 1× denně. Tento přípravek byl v první fázi svého testování použit u osob s DM2T a osob s obezitou bez DM2T a vedl k významnému poklesu glykemie a hmotnosti, přičemž výsledky týkající se bezpečnosti léčby a tolerance byly konzistentní se zkušenostmi s již používanými agonisty GLP‑1R a pokles hmotnosti byl podobný i u obézních osob bez DM2T; tento lék nemusí být podáván s větším časovým odstupem před jídlem, protože jde o nepeptidového agonistu. Nový triple agonista pro střevní hormony – agonista GIP, GLP‑1 a glukagonu – LY3437943 byl testován v různých dávkách ve 12týdenní studii u osob s DM2T a srovnáván s dulaglutidem. Po ukončení studie došlo díky této nové léčbě k velmi významnému poklesu hmotnosti a také ke zlepšení kompenzace diabetu, účinky byly výraznější než u dulaglutidu.

Inzulin jednou týdně

Dalším významným tématem kongresu byla léčba diabetu inzulinem. Novinkou byla sdělení věnovaná podávání inzulinu jednou týdně, kdy v úvodu tohoto bloku autoři zdůvodnili vývoj takového inzulinu potřebou zlepšit kvalitu života pacientů. Vycházeli ze zkušeností s léčbou agonisty GLP‑1R, která je podávána jednou týdně a oproti léčbě podávané jednou denně vede k lepší adherenci. Byly prezentovány dva nové inzuliny. Prvním z nich je inzulin BF od společnosti Eli Lilly, který má poločas prodloužený navázáním inzulinu na Fc fragment IgG protilátky, což zpomaluje zejména jeho renální clearance. Dále je již testován ve studiích fáze III inzulin icodec od společnosti Novo Nordisk, jehož prodloužené vstřebávání z podkoží a vazba na albumin umožnují také podávání jednou týdně. Výsledky studií fáze II u pacientů s DM2T prokazují srovnatelnou účinnost obou inzulinů s analogy bazálních inzulinů 1. a 2. generace, jsou proti nim stejně účinné při podání celkově nižší dávky inzulinu a při nižším či srovnatelném výskytu hypoglykemií. Testování inzulinu icodec již významně pokročilo. Soubor studií fáze III ONWARDS přiblížil na kongresu výsledky u pacientů dosud inzulin‑naivních – srovnání proti inzulinu glargin U100 (studie ONWARDS 1) a proti inzulinu degludec (ONWARDS 3). V obou případech byla prokázána non‑inferiorita, ve studii ONWARDS 2 byli na tuto léčbu převedeni pacienti již léčení inzulinem 1× či 2× denně a perorálními antidiabetiky, jak to bývá obvyklé v těchto studiích s neuspokojivou kompenzací glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) – s hodnotou 53–85 mmol/mol. Ve studii byly srovnány skupiny pacientů s DM2T léčených buď inzulinem icodec, nebo degludec, studijní výsledky po 26 týdnech doložily větší snížení hodnoty HbA_1c při léčbě inzulinem icodec oproti inzulinu degludec, nebyl zjištěn rozdíl v počtu hypoglykemií, při léčbě inzulinem icodec nebyla zaznamenána žádná závažná asistovaná hypoglykemie.

Pro klinickou praxi je jistě zajímavé, jak bude vhodné postupovat v praxi. Na rozdíl od obvyklé doporučené dávky inzulinu degludec 10 U/1× denně při zahájení léčby bude léčba inzulinem icodec zahajována dávkou 70 U a další injekce aplikována samozřejmě až po týdnu, titrační algoritmus je v týdenních intervalech ± 20 U dle cílové hodnoty glykemie nalačno oproti ± 3 U inzulinu degludec, na konci studie byla denní dávka inzulinu icodec ≈38 U, denní dávka inzulinu degludec ≈35 U, změna hmotnosti při podávání inzulinu icodec činila +3,3 U/kg, při podávání inzulinu de­gludec +3,0 U/kg.

Jak se ukazuje, bude nový inzulin icodec umožňovat léčbu namísto 365 injekcemi pouze 52 injekcemi za rok, což ocenili jako velmi příznivé také pacienti v dotaznících zaměřených na spokojenost s léčbou.

Glifloziny v kardiovaskulární prevenci

Na kongresu byly prosloveny také nové příznivé zprávy o benefitu léčby DM2T léky ze skupiny gliflozinů. Byly zde prezentovány mj. výsledky již dříve publikované studie DELIVER, což je prospektivní randomizovaná studie s podáváním dapagliflozinu nebo placeba u pacientů se srdečním selháním s mírně sníženou nebo zachovalou ejek­ční frakcí. Jak na kongresu zaznělo, je tento typ srdečního selhání nedostatečně diagnostikován. Tato forma postihuje asi 30 % pacientů s diagnózou srdečního selhání (EF LK ≥ 52 %) a počet pacientů stoupá vzhledem ke stárnutí populace a při DM2T. Postihuje osoby obézní s chronickým onemocněním ledvin a DM2T, pojí se s mikrovaskulárními zánětlivými změnami a s aktivací endotelu. Do studie DELIVER bylo randomizováno 6 200 pacientů, polovina z nich měla DM2T. Léčba dapagliflozinem snížila výskyt kombinovaného cílového ukazatele, tj. smrt z KV příčin či hospitalizaci pro srdeční selhání, přičemž celkový pokles dosahoval 18 %, z toho počet hospitalizací klesl o 21 %, výsledky týkající se mortality ukázaly trend poklesu o 12 %.

Přínosy nových technologií a dlouhodobých studií

Na kongresu byly prezentovány četné novinky z oblasti nových technologií, je příznačné, že firemní expozice již prakticky nevystavují glukometry. Vedle nových inzulinových senzorů, pump včetně prezentované pumpy s uzavřenou smyčkou (Ypsomed mylife s algoritmem CamAPS FX) byla představena i nová chytrá inzulinová pera několika výrobců; tato pera komunikují s chytrými telefony či senzory a měla by být dostupná již i pro naše pacienty.

Na tomto sympoziu byl také blok věnovaný známé klinické studii UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), která je nejdéle sledovanou randomizovanou studií u diabetiků 2. typu; nyní byla uvedena data po 44 letech. Je třeba připomenout, že tato 20 let trvající studie porovnávala intenzivní léčbu sulfonylureou/inzulinem nebo u osob s nadváhou léčených metforminem s léčbou konvenční – primárně s dietou – a jednoznačně ukázala, že lepší kompenzace diabetu snižuje vývoj mikrovaskulárních komplikací. Po dalších 10 letech byla data pacientů opět srovnávána a výsledky po ukončení této periody ukázaly, že byla zachována mikrovaskulární protekce a autoři také konstatovali nově vznikající snížení rizika jak pro infarkt myokardu, tak pro celkovou mortalitu. Oba tyto údaje označili za „efekt dědictví”, tedy pokračující benefit z časné intenzivní léčby hyperglykemie. Ve Stockholmu prezentovali údaje po dalších 14 letech, data z této třetí fáze UKPDS převzali z národního registru pacientů z UK, tedy i o hospitalizacích či úmrtích účastníků této studie. Na otázku, zda časná a intenzivní léčba sulfonylureou/inzulinem a metforminem má pokračující benefit, autoři odpovídají jednoznačně – ano. Data prokázala o 11 % méně úmrtí a o 25 % méně mikrovaskulárních událostí, tedy onemocnění ledvin a ztráty zraku, což se ukazuje jako trvalý efekt dědictví. Věnovali pozornost rovněž větvi s metforminem: efekt léčby dále také přetrvává, z dat vyplynulo, že v této léčené větvi došlo k 31% snížení výskytu srdečních infarktů a 25% snížení celkové mortality, takže dle názoru autorů tato úžasná čísla také prokazují absolutně stabilní efekt dědictví.

Dle simulace výsledků této studie do praxe tedy 50letý pacient s DM2T a HbA_1c 64 mmol/mol má při časné a intenzivní léčbě, kdy jeho hodnota HbA_1c je časně snížena na 53 mmol/mol po dobu dalších 20 let, o 18,6 % snížené riziko úmrtí proti situaci, kdy jeho hodnota HbA_1c zůstane 10 let nezměněna a teprve potom klesne na 53 mmol/mol na dalších 10 let.

Do klinické praxe autoři posílají svou zprávu o účinném pokračování léčby metforminem, který časnou intenzivní léčbou prodlužuje život o 2,7 roku a léčba sulfonylureou/inzulinem o další rok. I když se to nemusí zdát hodně, tento výsledek je téměř identický s výsledky, které byly popsány např. ve studii HPS (Heart Protection Study) se simvastatinem. Obecně tedy platí, že je třeba časně identifikovat a léčit osoby s DM2T, zabránit hyperglykemii. Samozřejmě výsledek následného sledování UKPDS nevylučuje používání dalších léků, naopak dnes můžeme léčit pacienty ještě kvalitněji léky, které vedle účinku na snížení hyperglykemie mají další nediabetické, ale příznivé benefity na kardiovaskulární komplikace a vnesly do léčby DM2T významné změny z hlediska doporučených postupů léčby tohoto onemocnění.

Doporučení na závěr

Na závěr kongresu zaznělo z úst představitelů EASD a ADA nové společné doporučení pro rok 2022, které klade velký důraz na ovlivnění hmotnosti pacientů s pomocí farmakoterapie a také s využitím bariatrické chirurgie. Doporučení věnuje velkou pozornost i nefarmakologickým postupům a zdůrazňuje jako další významný pilíř léčby DM2T intenzivní fyzickou aktivitu v rozsahu až 75 minut denně nebo alespoň tři dny v týdnu. Zvýšení fyzické aktivity i o 500 kroků denně snižuje KV morbiditu i celkovou mortalitu. V komplexu farmakoterapie je kladen důraz na používání moderních léků s nadstandardními efekty nad rámec léčby hyperglykemie – gliflozinů a analog GLP‑1, jež je vhodné nasazovat co nejdříve. Opět je doporučeno léčbu zahajovat bez ohledu na hodnotu HbA_1c s cílem snížit vývoj a výskyt KV komplikací a předejít vývoji obávaného srdečního selhání a diabetickému onemocnění ledvin. Při zvažování léčby je důležitý věk pacienta, u mladších osob s DM2T je nutno léčit co nejintenzivněji s ohledem na vysoké riziko vývoje komplikací, což nakonec říkají i výše uvedené výsledky UKPDS, a u osob vyššího věku je potřeba upravit léčbu dle aktuálního zdravotního stavu a životní prognózy, tedy spíše léčbu zjednodušovat.

Do průběhu mnoha studií zasáhla dle sdělení autorů pochopitelně epidemie infekce covid‑19, ale doufejme, že nejhorší je zažehnáno a další povzbudivé výsledky z klinických studií a vývoje nových technologií zaznějí na počátku října 2023 v německém Hamburku na 59. kongresu EASD.