Inhibitor JAK tofacitinib v reálné klinické praxi

Kvalitní data z reálné klinické praxe jsou dnes považována za rovnocennou protiváhu výsledků randomizovaných klinických studií. Doplňují plastický obraz účinnosti a bezpečnosti nových léků u heterogenních skupin pacientů. Na virtuálním kongresu EULAR byla představena nová reálná data inhibitoru JAK tofacitinibu u pacientů s revmatoidní artritidou.

Na sympoziu společnosti Pfizer v rámci letošního virtuálního kongresu EULAR (Evropské ligy proti revmatismu) zazněly definice, přínosy i rizika sběru dat z reálné klinické praxe, ale také byly vyjmenovány relevantní zdroje těchto dat a popsány používané statistické metody. Ve druhé části sympozia přednášející interpretovali nejnovější RWE (real world evidence) týkající se pacientů se středně až velmi závažnou revmatoidní artritidou (RA) léčených inhibitorem Janusových kináz (JAK) tofacitinibem ve srovnání s jinými biologickými nemoc modifikujícími antirevmatiky (bDMARDs).

Proč klinická praxe potřebuje RWE?

Na tuto otázku odpovídal Axel Finckh, MD, z Geneva University Hospital ve Švýcarsku. Podle definice Evropské lékové agentury (EMA) jsou tzv. data z reálné klinické praxe (RWD – real world data) rutinně sbírané informace (data) týkající se pacientova zdravotního stavu nebo poskytované zdravotní péče. Data jsou sbírána pomocí jiných zdrojů, než jsou klasické randomizované klinické studie – jde o pacientské a populační průzkumy a dotazníky, pragmatické klinické studie, data z elektronických lékařských dokumentací, zdravotnických registrů či různá data vyžádaná z klinické praxe. Příklady zdrojů RWD, ze kterých je čerpáno v revmatologii, ukazuje tabulka.

Informace odvozené z analýzy RWD se nazývají důkazy z reálné praxe (RWE – real world evidence) a obecně slouží především ke zlepšování kvality zdravotní péče. Jak už bylo řečeno, jsou doplněním dat z klinických studií (reevaluace poměru přínosu a rizika léčby), způsobem, jak napomoci úhradě péče či jak ukázat hodnotu léčebného postupu. V neposlední řadě RWE informují lékaře o tom, jak účinkuje lék či léčebný postup u reálných pacientů, kteří jsou vždy heterogenní skupinou. Zhodnocení přínosu a rizik léčby a doplnění dat ke klinickým studiím má cenu především v období po schválení a uvedení léku, informace o reálném přínosu a hodnotě léku zase mohou ovlivnit doporučené postupy a léčebnou praxi. Jak ale doplnil dr. Finckh, RWE mají význam i při vytváření vědeckých hypotéz pro budoucí klinický výzkum.

Rozdíly mezi randomizovanými kontrolovanými klinickými studiemi (RCT) a studiemi z reálné klinické praxe jsou významné. RCT zahrnují kontrolovanou a přesně definovanou populaci pacientů a cílem je ověřit účinnost a bezpečnost léčby. Na konci RCT je schválení léku pro užívání v klinické praxi. „RWE data nám po schválení léku umožňují dozvídat se více o různých nastaveních terapie a jejích účincích na heterogenní, diverzifikovanou populaci běžné klinické praxe. Lék podáváme pacientům různého věku, s různými komorbiditami, různými předchozími terapiemi, jedná se o pacienty, kteří byli či by mohli být vyloučeni z klasických randomizovaných kontrolovaných studií,“ uvedl dr. Finckh a shrnul, že pomocí RWE lze zhodnotit, zda výsledky pozorované v RCT jsou přítomny také v běžné klinické praxi. RWD poskytují podrobnější a dlouhodobější informace než RCT a umožňují srovnání s léky či léčebnými režimy, které by v RCT nebyly možné. I ony poskytují data o účinnosti, léčebných vzorcích a režimech a napomáhají rozhodovacím procesům v klinické praxi. Výhodou využívaných registrů a zdravotnických databází je, že poskytují data o skutečně velkých počtech pacientů.

Stejně jako RCT nejsou „dokonalé“, mají své limitace také RWD. Jsou náchylná k různým zkreslením (bias) a může je ovlivňovat skutečnost, že při jejich sběru není použita standardizace a randomizace. Jinými slovy, skupiny pacientů tak nemusejí být srovnatelné. „Data mohou také mít horší kvalitu. Některá data mohou chybět nebo může docházet k chybám při vstupu či kódování dat,“ řekl dr. Finckh. Specifické limitace mají data čerpaná z registrů a databází – nejsou sbírána ve fixních časových intervalech a mohou být neúplná, např. co se týče vstupní závažnosti onemocnění. Pro zajištění homogenity dat byly vypracovány statistické metody jako propensity score matching a propensity score trimming.

Jak se RWD stihla zapsat do oblasti léčby revmatoidní artritidy? Příkladem jsou podle dr. Finckha RWE získaná k metotrexátu. V randomizovaných studiích metotrexát, považovaný za zlatý standard v léčbě RA, selhal při dokazování vyšší účinnosti ve srovnání s jinými konvenčními syntetickými DMARDs (csDMARDs), nicméně observační data z registrů ukázala významně delší perzistenci na metotrexátu ve srovnání s jinými csDMARDs u pacientů s RA. Dále se real world observační studie uplatnily např. při detekci zvýšeného rizika oportunních infekcí (především tuberkulózy) u pacientů s RA léčených anti‑TNF terapií, na něž dosud neupozornily RCT. V registrových datech se také dobře odrážejí rizika závažných infekcí na anti‑TNF terapii nebo asociace mezi vysokou aktivitou nemoci a kardiovaskulárním rizikem.

Účinnost inhibitorů JAK a perzistence na léčbě

RCT data ukazují, že inhibitory JAK jsou u pacientů s RA přinejmenším stejně účinné jako anti‑TNF terapie. Např. studie ORAL Strategy potvrdila statistickou non‑inferioritu tofacitinibu v kombinaci s metotrexátem (MTX) v přímém srovnání s adalimumabem a MTX (Lancet 2017). Pokud jde o RWD, naprostá většina tohoto typu dat týkajících se účinnosti a perzistence je k dispozici právě u tofacitinibu, prvního inhibitoru JAK, který byl schválen k léčbě pacientů s RA. Pro ostatní zástupce skupiny je dat typu RWD k dispozici o poznání méně.

Paul Bird, MD, z University of New South Wales v australském Sydney představil výsledky studie hodnotící účinnost a perzistenci tofacitinibu u pacientů s RA, a to v podmínkách reálné klinické praxe (Bird P et al., Clin Rheumatol 2020). Zdrojem dat byl OPAL‑QUMI (Optimising Patient Outcomes in Australian RheumatoLogy), australský observační registr pacientů s RA. Studie hodnotila vliv léčby na aktivitu onemocnění pomocí skórů Disease Activity Score na 28 kloubech (DAS28‑4) a sedimentace erytrocytů (ESR), Clinical Disease Activity Index (CDAI) a Simplified Disease Activity Index (SDAI). Zahrnuti byli nemocní, kteří zahájili léčbu buď tofacitinibem, nebo bDMARD (případně společně s csDMARD) a byli sledováni 12 měsíců nebo déle, mezi lety 2015 až 2018. Ve skupině léčené tofacitinibem bylo celkem 650 pacientů, ve druhé 1 300 pacientů. Převažovaly ženy a průměrný věk byl 61 let v obou skupinách. Ukázalo se, že více pacientů bylo na monoterapii tofacitinibem než na monoterapii bDMARDs (43 vs. 33 %) a u obou skupin se tento počet navýšil po ukončení sledování (49 vs. 39 %). Po 18 měsících léčby dosáhlo remise dle DAS celkem 52,4 procenta pacientů na bDMARD a 57,8 procenta pacientů na tofacitinibu. Medián perzistence byl mezi oběma léčbami srovnatelný – 34 měsíce (95% CI 32,2 až nedosaženo) na tofacitinibu a 33,8 měsíce na bDMARDs (95% CI 28,8–40,4).

Další studií z reálné klinické praxe je analýza švýcarského observačního registru SCQM – Swiss Clinical Quality Management in Rheumatic Diseases (Finckh A et al., RMD Open 2020). Zde byli zahrnuti nemocní s RA, kteří zahájili léčbu tofacitinibem, anti‑TNF léčbou (adalimumab, etanercept, golimumab, certulizumab, infliximab) nebo léky s jiným mechanismem účinku (abatacept, sarilumab, tocilizumab), ať již v kombinaci s csDMARDs, nebo nikoli. Na tofacitinibu bylo 793 pacientů s RA, na anti‑TNF terapii pak 1 847 pacientů a léky s jiným mechanismem účinku užívalo 1 338 osob. Většinu pacientů tvořily ženy, věk se pohyboval mezi 50 a 60 lety, osoby na anti‑TNF léčbě byly o něco mladší než v obou zbylých skupinách a trvání RA u nich bylo kratší. Kaplanovy‑ ‑Meierovy křivky ukázaly, že celková perzistence na léčbě byla významně nižší na anti‑TNF terapii ve srovnání s tofacitinibem (HR = 1,29; 95% CI 1,14–1,47). Přítomnost csDMARDs v terapii nezlepšila adjustovanou perzistenci na léčbě. Nejhorší perzistence byla zjištěna u monoterapie anti‑TNF. Nejčastějším důvodem pro přerušení terapie byla neúčinnost, docházelo k němu dvakrát častěji u anti‑TNF léčby než u léčby tofacitinibem. Pro nežádoucí účinky byla léčba častěji přerušována u tofacitinibu ve srovnání s léky s jiným mechanismem účinku.

Lze shrnout, že podle dat z RCT jsou inhibitory JAK v léčbě RA stejně účinné jako anti‑TNF léčba. Pokud jde ale o data z reálné klinické praxe, studie OPAL‑QUMI ukázala, že počet remisí RA při léčbě tofacitinibem a bDMARDs je srovnatelný. Studie SCQM zase dokumentovala nižší výskyt přerušení léčby na tofacitinibu ve srovnání s anti‑TNF léčbou a podobnou perzistenci na monoterapii tofacitinibem (nebo v kombinaci) a lécích s jiným mechanismem účinku. Perzistence na monoterapii anti‑TNF bez konkomitantního užívání csDMARDs byla nižší než na kombinační léčbě anti‑TNF.

Bezpečnost inhibitorů JAK v reálné praxi

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu byla ověřována v sérii randomizovaných klinických studií programu ORAL. U pacientů se středně až velmi závažnou RA, kteří nedostatečně odpovídali na MTX, jde o studie ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Strategy, ORAL Shift, ORAL Surveillance (tato studie stále probíhá). Tofacitinib u pacientů nedostatečně odpovídajících na csDMARD testovala ORAL Solo a ORAL Sync a u nemocných nedostatečně odpovídajících na bDMARD to byla studie ORAL Step. Joel Kremer, MD, z Albany Medical College v Albany v USA podal přehled o bezpečnostních výsledcích z těchto studií a porovnal je s daty z reálné klinické praxe. Za nejdůležitější zdroje informací o bezpečnosti tofacitinibu v reálné klinické praxi označil dr. Kremer registry (US Corrona RA registry) a zdravotnické databáze (MarketScan, Medicare, Optum Clinformatics). „Inhibitory JAK mají dle studií celkově podobný bezpečnostní profil jako bDMARDs s výjimkou rizika vzniku herpes zoster a potenciálního rizika žilního tromboembolismu. Výskyt těchto nežádoucích příhod je při léčbě inhibitory JAK vyšší a zřejmě se jedná o class efekt (skupinový účinek),“ upozornil dr. Kremer a dodal, že proto v roce 2019 EULAR ve svých guidelines pro léčbu RA doporučila použití inhibitorů JAK s opatrností u pacientů s vyšším rizikem tromboembolických příhod. Herpes zoster a žilní tromboembolismus/ VTE (hluboká žilní trombóza/ DVT a plicní embolie/PE) jsou zařazovány mezi nežádoucí účinky zasluhující zvláštní pozornost, podobně jako velké kardiovaskulární příhody (MACE), malignity, TBC, oportunní TBC, nemelanomové nádory kůže, lymfomy a perforace trávicího traktu. Jak zdůraznil dr. Kremer, v RCT byla incidence těchto ostatních závažných nežádoucích účinků srovnatelná s jinými bDMARDs. Pokud jde o incidenci všech závažných infekcí u pacientů s RA rozdělených dle věku na skupinu mladších 65 let a starších 65 let ve všech ukončených klinických studiích II. až IV. fáze, ukázalo se, že incidence byla numericky vyšší u pacientů starších 65 let na tofacitinibu v dávce 10 mg dvakrát denně ve srovnání s adalimumabem. Je však nutné podotknout, že jde o dávkování, které není v EU schváleno k léčbě RA.

Co se týče RWD, bezpečnost tofacitinibu je mapována prostřednictvím US registru Corrona, který byl založen již v roce 2001. Sledována byla pětiletá incidence MACE, malignit a závažných infekcí u dospělých pacientů, kteří započali léčbu tofacitinibem a bDMARDs, a to mezi koncem roku 2012 a prosincem 2017 (Kremer JM et al., EULAR 2019). Na léčbě tofacitinibem bylo 1 117 pacientů, na bDMARDS pak 5 542. Většinu populace tvořily ženy, průměrný věk byl srovnatelný a činil 59 let. Na tofacitinibu byli pacienti s delším trváním léčby (13 vs. 10 let). Pokud jde o incidenci herpes zoster a závažných infekcí, ukázalo se (analýzou pomocí propensity score trimmed a propensity score matched), že výskyt závažných infekcí byl mezi oběma skupinami srovnatelný a výskyt herpes zoster byl vyšší u pacientů na tofacitinibu, podobně jako to ukázaly RCT.

Hodnocením závažných infekcí vyžadujících hospitalizaci na léčbě tofacitinibem vs. bDMARDs u pacientů s RA se zabývala také analýza zdravotnických databází Medicare, Optum a MarketScan, která zahrnula celkem přibližně 124 000 pacientů začínajících léčbu bDMARDS a necelých 6 300 osob (5 %) začínajících léčbu tofacitinibem (Pawar A et al., Lancet Rheumatol 2020). Průměrný věk pacientů z databáze Medicare byl 72 let, ve zbylých dvou se věk pohyboval kolem padesátky. Ukázalo se, že výskyt závažných infekcí byl srovnatelný mezi tofacitinibem a bDMARDs s výjimkou etanerceptu (statisticky významný rozdíl), a při léčbě tofacitinibem byl dvojnásobně vyšší výskyt herpes zoster než při léčbě bDMARDs. „To jsou poznatky konzistentní s výsledky randomizovaných klinických studií a s reálnými daty z registru Corrona,“ shrnul dr. Kremer. Pokud se vzal v potaz věk pacientů, byl celkový výskyt závažných infekcí vyšší u populace starší 65 let. Pokud jde o skupinu na tofacitinibu a bDMARDs, mezi oběma věkovými skupinami (tedy mladšími a staršími 65 let) byl výskyt infekcí srovnatelný, s výjimkou etanerceptu a tocilizumabu u starších pacientů nad 65 let (riziko bylo statisticky významně nižší u těchto bDMARDs) a u infliximabu a tocilizumabu u pacientů mladších 65 let (riziko bylo u těchto těchto bDMARDs vyšší).

Data z reálné praxe týkající se incidence MACE ukazují, že tato incidence byla u tofacitinibu a bDMARDs srovnatelná jak v RCT, tak v analýze dat registru Corrona. Podobně byla ve všech dokončených RCT srovnatelná také incidence DVT a PE u tofacitinibu a bDMARDs.

Dr. Kremer neopomněl zmínit rovněž stále probíhající randomizovanou otevřenou post‑autorizační bezpečnostní studii ORAL Surveillance, která zahrnuje zhruba 4 000 pacientů se středně až velmi závažnou RA ve věku nad 50 let a jedním nebo více kardiovaskulárními rizikovými faktory. Tito nemocní, kteří nedostatečně odpovídají na léčbu MTX, jsou randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 buď k tofacitinibu 5 mg dvakrát denně + MTX, k tofacitinibu 10 mg dvakrát denně + MTX, nebo k adalimumabu 40 mg s.c. každý druhý týden + MTX nebo k etanerceptu 50 mg s.c. jednou týdně + MTX. Koprimárními cíli jsou potvrzené MACE nebo malignity (kromě nemelanomových nádorů kůže). Sledování trvá pět let a jedná se o event‑driven studii, která vyžaduje nejméně 1 500 pacientů sledovaných po dobu tří let. Jak uvedl dr. Kremer, léčba tofacitinibem v dávce 10 mg dvakrát denně byla ukončena předčasně a pacienti přešli na dávku 5 mg, a to kvůli vyššímu výskytu PE a celkové mortality na tofacitinibu 10 mg ve srovnání s dávkou 5 mg nebo ve srovnání s anti‑TNF terapií. Data z března 2020 týkající se poměru rizika (HR) pro DVT a PE (ad hoc safety analýza) ukazují vyšší výskyt DVT na léčbě tofacitinibem 10 mg vs. 5 mg vs. anti‑TNF léčba – HR, 95%CI 1,66 (0,60–4,57) a HR, 95% CI 2,13 (0,80–5,69). Výskyt PE u tofacitinibu 10 mg je signifikantně vyšší oproti anti‑TNF léčbě – 95% CI 5,96 (1,75–20,33). A co na incidenci DVT u pacientů začínajících léčbu tofacitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo 11 mg jednou denně ve srovnání s bDMARDS říká registr Corrona? Podle dat z tohoto registru je výskyt VTE, PE a DVT srovnatelný při léčbě tofacitinibem a bDMARDS. Analýza databází Medicare a MarketScan také sledovala riziko VTE u tofacitinibu vs. bDMARDs (Desai RJ et al., Arthritits Rheumatol 2019). Zahrnuto bylo více než 48 000 pacientů na bDMARDS a cca 2900 pacientů na tofacitinibu. Průměrný věk osob v databázi Medicare byl 71 let a v MarketScan 50 let. „Nebyly zjištěny významné rozdíly v riziku žilního tromboembolismu mezi pacienty na tofacitinibu a pacienty na anti‑TNF léčbě v žádné z databází. Následná poolovaná data tato zjištění potvrdila,“ uvedl dr. Kremer.

Incidence malignit a nemelanomových nádorů kůže byla sledována jak v RCT, kde byla srovnatelná mezi léčbou tofacitinibem a bDMARDs, tak v analýze registru Corrona, která dospěla k podobným výsledkům jako RCT.

Na hodnocení mortality pacientů v závislosti na dávce tofacitinibu byla zaměřena integrovaná analýza bezpečnosti (Cohen S et al., American College of Rheumatology, Chicago 2018). Zahrnula opět všechna data z RCT, tentokrát od I. do III. fáze včetně dlouhodobých extenzí těchto studií (vynechána byla probíhající ORAL Surveillance). „Autoři hodnotili efekt všech dávek celkem, dávku 5 mg dvakrát denně a dávku 10 mg dvakrát denně. Mortalita se mezi dávkováními nelišila, byla zcela srovnatelná,“ zdůraznil dr. Kremer a doplnil, že zhodnocení mortality formou ad hoc analýzy proběhlo i u studie ORAL Surveillance (tofacitinib 5 mg dvakrát denně a 10 mg dvakrát denně vs. anti‑TNF léčba). Ukázalo se, že mortalita pacientů byla vyšší u tofacitinibu 10 mg ve srovnání s anti‑TNF terapií, a to kvůli incidenci KV příhod, infekcí a malignit. Pokud se však opět obrátíme k RWD, v registru Corrona byla incidence úmrtí mezi pacienty na bDMARDs a pacienty na tofacitinibu srovnatelná.

Co si tedy z RCT a RWD výsledků týkajících se účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu u pacientů s RA odnést? Podle dr. Kremera bezpochyby poznatky z klinických studií o zvýšeném riziku herpes zoster u pacientů léčených inhibitory JAK. Žilní tromboembolismus byl nedávno sice identifikován jako důležité riziko a byl zahrnut do preskripčních informací EMA, nicméně podle RWD není riziko VTE u pacientů na tofacitinibu signifikantně vyšší než u bDMARDs, a to bez ohledu na věk nemocných.

Registr Corrona a data z amerických zdravotnických databází podporují nálezy klinických studií o podobném výskytu nežádoucích účinků vyžadujících zvláštní pozornost u tofacitinibu a bDMARDs (kromě herpes zoster). Dle RWD není na tofacitinibu signifikantně vyšší ani riziko závažných infekcí, opět bez ohledu na věk.

Zdroj: MT