Inklisiran v událostech posledního roku
Inklisiran, moderní hypolipidemikum z nové lékové skupiny siRNA, je pacientům s indikací v České republice dostupný již od dubna minulého roku. Jaká nová data z metaanalýz, ale i z reálné klinické praxe se od té doby objevila a co ukazují o efektivitě a bezpečnosti inklisiranu?
Léčba inklisiranem nemohla jako téma chybět na červnové XXXVIII. konferenci o hyperlipoproteinémiích známé jako Šobrův den. MUDr. Martin Šatný, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze připomněl, že inklisiran mohou předepisovat ambulantní lékaři specializací vnitřní lékařství, kardiologie, diabetologie, endokrinologie, neurologie a klinická biochemie, a to v režimu tzv. ZÚLP. Léčba je určena heterozygotům familiární hypercholesterolémie (HEFH) s DLCNS vyšším než šest bodů, resp. s pravděpodobnou diagnózou FH dle kritérií MedPed, dále pacientům s nefamiliární hypercholesterolémií a smíšenou dyslipidémií, kteří mají manifestní kardiovaskulární onemocnění (KVO). Obě tyto skupiny pacientů by měly užívat ideálně maximální tolerovanou dávku statinu, případně v kombinaci s ezetimibem. Inklisiran jim může být indikován, pokud na této standardní léčbě nedosahují cílových hodnot LDL cholesterolu (LDL‑C) a mají v případě HEFH dosud bez KVO hodnoty LDL‑C nad 3,1 mmol/l a v případě HEFH s již manifestním KVO hodnoty nad 2,5 mmol/l. Ostatní pacienti v sekundární prevenci mohou dostat inklisiran nad rámec standardní léčby při hodnotách LDL‑C vyšších než 2,0 mmol/l. „Aby mohl být inklisiran dlouhodobě hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, musí dojít k poklesu hodnot LDL‑C aspoň o 40 procent oproti vstupní hodnotě. Efekt terapie se má hodnotit při druhé subkutánní aplikaci inklisiranu, tedy přibližně 90. den. Další hodnocení má následovat 24. týden s tolerancí jednoho měsíce. V případě nedostatečného efektu je ještě možnost třetího hodnocení, a to před aplikací třetí dávky, tedy v devátém měsíci,“ doplnil MUDr. Šatný.
Nové analýzy studií ORION s důrazem na bezpečnost léčby
Inklisiran byl hodnocen v robustním klinickém programu ORION, který zahrnoval širokou paletu pacientů – s FH, v sekundární KV prevenci, s diabetem či velmi vysokým KV rizikem. Zhruba před měsícem byla prezentována data studie ORION‑3, jejíž výsledky poukázaly na to, že inklisiran se dá podávat dlouhodobě a bezpečně. Zahrnovala pacienty sledované v průměru 2,5 roku, pokud se ale přidali i pacienti ze studií ORION‑1, ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11, činila nejdelší doba sledování takřka sedm let. „Ukázalo se, že na konci sledování nastal průměrný trvalý pokles LDL‑C o 50 procent a více než tři čtvrtiny pacientů dosahovaly cílových hodnot LDL‑C,“ shrnul MUDr. Šatný a doplnil, že situace byla o něco málo lepší u pacientů v sekundární prevenci, kde přísného cíle pod 1,4 mmol/l LDL‑C dosahovalo více než 65 procent jedinců. U pacientů s ekvivalentem velmi vysokého KV rizika (tedy zejména diabetiků a osob s FH) byl pokles cca o 40 procent. Podle MUDr. Šatného je zásadní, že se během celé doby sledování nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky. Nejčastěji se objevovala nežádoucí kožní reakce v místě vpichu. Nebyl dokumentován ani signifikantně vyšší výskyt neutralizačních protilátek.
Další analýza studií ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11 ukazuje i jiné důležité skutečnosti, a sice, že inklisiran funguje stejně efektivně bez ohledu na výši pacientovy glykémie a přítomnost poruchy glukózové tolerance nebo diabetu. Srovnatelnou efektivitu prokázal i napříč spektrem body‑mass indexu (BMI). Jak u prediabetiků a diabetiků, tak u osob s různou výší BMI nastal na léčbě inklisiranem pokles LDL‑C o přibližně 50 procent. To, že inklisiran funguje stejně dobře u pacientů po infarktu myokardu (IM) jako u pacientů bez něj, ukázala metaanalýza studií ORION‑10 a ORION‑11, která zahrnula 1 300 pacientů po IM nebo bez IM, s LDL‑C nad 1,8 mmol/l, kteří byli léčeni maximální dávkou statinu. Došlo u nich k průměrné redukci hodnot LDL‑C přes 50 procent a téměř dvě třetiny dosáhly cílových hodnot. Výskyt nežádoucích účinků byl opět zvýšen nevýznamně.
Studie VICTORION Innitiate, která zahrnula populaci v sekundární prevenci z USA, srovnávala časné nasazení inklisiranu v kombinaci se statinem oproti tzv. běžné léčbě. Ve skupině s časně nasazeným inklisiranem (tedy ihned, pokud maximální tolerovaná dávka statinu nevedla k dosažení hodnot LDL‑C pod 1,8 mmol/) je patrný již 330. den hodnocení, tedy po třech aplikacích inklisiranu, významný pokles LDL‑C pod 1,4 mmol/l u 70 procent pacientů. Opět se i v této studii potvrdilo, že léčba inklisiranem je bezpečná a nepřináší žádný výskyt závažných nežádoucích účinků.
Inklisiran v primární prevenci by zabránil desítkám tisíc příhod
Zajímavou analýzu provedl tým britského profesora Kausika Raye, který si položil otázku, jaký by mělo dopad, kdyby se pacientům v primární prevenci léčeným statinem přidal inklisiran. Vycházeli ze studií ORION‑10 a ORION‑11 a u pacientů vstupně vypočetli SMART skóre, které odhaduje, jaká je pravděpodobnost recidivy aterosklerotického KVO. Jedna skupina byla léčena statinem a inklisiranem, druhá statinem a placebem. Vstupní LDL‑C byl v obou skupinách 2,6 mmol/l a vstupní KV riziko dle SMART bylo 25 procent. Jak konstatoval MUDr. Šatný, do 550. dne léčby dosahovali účastníci průměrného poklesu LDL‑C o 50 procent, tedy o 1,3 mmol/l. Když se tento výsledek projikoval do redukce desetiletého rizika KV příhody, byla zjištěna redukce KV rizika o zhruba sedm procent. „Autoři se následně pokusili data ze sekundární prevence matematicky namodelovat do prostředí prevence primární a ukázalo se, že kdyby byli tito jedinci deset let léčeni statiny a inklisiranem, došlo by v populaci půl milionu osob k eliminaci výskytu 32 000 kardiovaskulárních příhod během deseti let,“ shrnul výsledky simulované analýzy MUDr. Šatný. Dodal, že pro použití inklisiranu v primární prevenci hovoří jeho snadná aplikace jen jednou za půl roku, stoprocentní kontrola compliance (aplikace v ordinaci), účinnost a bezpečnost léčby. Jistou překážkou je vyšší cena, absence mortalitních dat a dat od populace starších pacientů.
Inklisiran a realita všedního dne
Tím, co mnohé lékaře zajímá nejvíce, jsou výsledky inklisiranu v běžné klinické praxi (RWE). MUDr. Šatný představil hned dvě německé RWE studie. První z nich, publikovaná na podzim 2023, analyzovala 65 pacientů. Efekt léčby byl hodnocen ve třetím měsíci. „Monoterapie inklisiranem přinesla průměrný pokles LDL‑C o 38 procent. Pokud současně užívali statin, byl pokles větší, až o 45 procent. Pokud ovšem u pacientů docházelo k přechodu z inhibitorů PCSK9 na inklisiran, autoři zaznamenali dokonce nárůst LDL‑C, a to až o 40 procent. I v reálné klinické praxi byla léčba inklisiranem doložena jako bezpečná,“ popsal MUDr. Šatný. Druhá práce zahrnula 160 pacientů, hodnocen byl průměrný pokles LDL‑C v třetím a devátém měsíci. Ukázala se velká interindividuální variabilita účinku inklisiranu. Léčba byla podle MUDr. Šatného účinnější u pacientů, kteří současně užívají statin, a méně účinná u těch, u kterých dostatečně nefungovala ani léčba inhibitory PCSK9.
„Čekáme ještě na výsledky morbiditně‑mortalitních studií, které doloží vliv léčby inklisiranem na parametr MACE – velké kardiovaskulární příhody, a to jak v primární, tak v sekundární prevenci. Studie VICTORION 2 PREVENT zahrnující osoby v sekundární prevenci vydá data na podzim 2027, studie VICTORION 1 PREVENT pak poskytne data o MACE u osob v primární prevenci později, na jaře 2029,“ informoval MUDr. Šatný, ale dodal, že k dispozici jsou již alespoň matematické simulace výsledků u populace osob v sekundární prevenci, které se jeví jako velmi slibné: „Analýza SIRIUS in silico trial se snažila namodelovat situaci v sekundární prevenci a poskytnout odpověď na to, jak to bude s výskytem MACE u pacientů léčených inklisiranem. Ukázalo se, že tato léčba by mohla vést k redukci relativního rizika tříbodového MACE o 25 procent, KV mortality o sedm procent, fatálního a nefatálního infarktu myokardu o 35 procent a fatálního a nefatálního iktu o 26 procent.“
MUDr. Šatný uzavřel, že uplynulý rok přinesl analýzy klinických studií i RWE data svědčící o tom, že inklisiran je léčbou bezpečnou a dobře tolerovanou, která nemá vliv na metabolismus svalů, na jaterní a ledvinné funkce ani na metabolismus glukózy. Jeho hlavní pozici spatřuje v léčbě pacientů v sekundární prevenci s hodnotami LDL‑C mezi 2,0 a 2,49 mmol/l a u pacientů, kde lze předpokládat horší adherenci k léčbě. „Je to léčba dostupná, účinná a bezpečná, musíme si být ale vědomi velké interindividuální variability účinku a statin‑dependentního efektu,“ uzavřel MUDr. Šatný.