Inkretiny a jejich terapeutické využití

Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Hlavními mechanismy, kterými ovlivňují homeostázu glukózy, jsou ovlivnění sekrece inzulinu závislé na glykémii, postprandiální suprese sekrece glukagonu a ovlivnění evakuace žaludku. Klinicky nejvýznamnějším je glukagon-like peptid 1. Má velmi krátký poločas účinku (2–7 minut), je degradován ubikvitárně přítomným enzymem dipeptidyl-peptidázou 4 (DPP-4). Terapeuticky je využíván potenciál inkretinů buď v podobě tzv. inkretinových mimetik (exenatid, má shodný účinek, ale je rezistentní k enzymatické degradaci, aplikuje se injekčně), anebo inhibicí DPP-4 (gliptiny, v konečném důsledku zvyšují koncentraci endogenního glukagon-like peptidu 1).

Publikované klinické studie prokazují příznivý účinek obou léčebných modalit z hlediska základního parametru – zlepšení kompenzace hodnocené podle absolutní změny HbA1c. Další potenciální přínosy či eventuální rizika však potvrdí, či vyvrátí až zkušenosti a studie trvající delší dobu.

Inkretiny

Regulační systém inkretinů je velmi zajímavý tím, že jeho existence byla předpověděna dříve, než byl objeven vlastní molekulární substrát. Jako tzv. „inkretinový účinek“ byl popsán rozdíl ve stimulaci sekrece inzulinu při podání glukózy per os a intravenózně (obr. 1). Při udržení stejné glykémie byla při perorálním podání glukózy sekrece inzulinu nižší než po intravenózní aplikaci stejného množství glukózy.1 Bylo zřejmé, že k vysvětlení tohoto rozdílu je nutné předpokládat další endokrinně aktivní systém, který se spoluúčastní na regulaci metabolismu glukózy.

Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Mají strukturu polypeptidu a velmi krátký poločas. Obvykle jsou mezi ně řazeny glucagon-like peptid 1 (GLP-1) a glucose- dependent insulinotropic polypeptid/gastric inhibitory polypeptid (GIP). GLP-1 je zodpovědný za více než 60 % „inkretinového účinku“. Základní rozdíly mezi oběma hormony jsou uvedeny v tabulce 1.

Hlavními mechanismy, kterými inkretiny ovlivňují homeostázu glukózy, jsou ovlivnění sekrece inzulinu závislé na glykémii, postprandiální suprese sekrece glukagonu a ovlivnění evakuace žaludku (obr. 2).

Glukagon−like peptid 1

Za bazálních podmínek je koncentrace glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) v krvi relativně nízká, prudce roste po požití potravy, vzestup koncentrace je zprostředkován neuroendokrinně a současně přímým stimulačním účinkem potravy na buňky střevní sliznice.2

GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost B buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (restauruje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty. Byl prokázán příznivý účinek na proliferaci B buněk. GLP-1 také snižuje chuť k jídlu. Svým komplexním účinkem ovlivňuje významněji postprandiální glykémii než glykémii nalačno. Nevýhodou z hlediska jeho případného terapeutického užití je velmi krátký poločas účinku (2–7 minut), je degradován ubikvitárně přítomným enzymen dipeptidyl- peptidázou 4 (podrobně viz dále).

Účinek na sekreci inzulinu je tzv. glukózo-dependentní. To znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykémii, taktéž ustává při poklesu zvýšené postprandiální glykémie na normální hodnotu.

U pacientů s diabetem 2. typu je typicky koncentrace GLP-1 snížena, nicméně jeho účinek je zachován.

Inkretinová mimetika

Vhodnou úpravou molekuly GLP-1 dosáhneme prodloužení účinku (zpomalení degradace cestou dipeptidyl- peptidázy 4) při zachování jeho kvality. Ve vývoji je více látek, znám je liraglutid. Nejdále je doveden vývoj inkretinových mimetik v podobě exenatidu (Byetta), který je již registrován pro běžné použití (několik let zkušeností z běžné klinické praxe).

Exenatid se aplikuje subkutánně v základní dávce od 2,5 do 10 μg jednou či dvakrát denně.

Exenatid byl testován v preklinických a řadě klinických studií, které prokázaly jeho dobrý účinek u pacientů s diabetem 2. typu. Zlepšuje kompenzaci průměrně o 1 % HbA1c (v absolutním vyjádření) proti vstupní hodnotě. Výsledky jsou podobné u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními či jejich kombinací s metforminem nebo sulfonylureou. Významně ovlivňuje postprandiální glykémii při aplikaci před jídly, pokud je aplikován po jídle, není účinek tak dobrý. Konzistentní je pokles hmotnosti, který se pohybuje okolo 2–4 kg během půlroční léčby, nejnověji uveřejněné výsledky otevřeného pokračování klinických studií prokazují setrvalý úbytek tělesné hmotnosti i po celou dobu dvou let sledování. Nepříjemným nežádoucím účinkem s relativně vysokou incidencí je nausea (je diskutováno, do jaké míry právě tato vysoká incidence není příčinou redukce hmotnosti, zdá se, že u části osob ano, nevysvětluje však pokles hmotnosti u všech probandů, po adaptaci je zřejmě hlavní příčinou snížení energetického příjmu snížení pocitu hladu). Incidence nežádoucích gastrointestinálních účinků je závislá na dávce, je možno ji snížit i úpravou dietních zvyklostí (zejména sníženým objemem jednotlivých jídel). Riziko hypoglykémie při léčbě exenatidem není vysoké.

Důkazy o dobrém klinickém efektu exenatidu přinesla studie porovnávající jeho účinek s léčbou inzulinem glargin (komparátor) uveřejněná v říjnu 2005.3 Do studie bylo zařazeno 551 osob, v jedné větvi byl použit inzulin glargin s titrací dávky podle glykémie nalačno (cílová hodnota < 5,6 mmol/l), v druhé větvi byla použita konstantní dávka exenatidu 10 μg dvakrát denně. V obou větvích bylo dosaženo shodného zlepšení o 1,1 % HbA1c. Osoby léčené inzulinem glargin měly nižší glykémii nalačno a vyšší glykémie postprandiální, měly nižší incidenci nežádoucích účinků. Osoby léčené exenatidem měly poměrně často nauseu (57,1 % proti 8,6 % při léčbě inzulinem glargin), u 17,4 % byly zaznamenány epizody zvracení (proti 3,7 % osob léčených inzulinem glargin), vyšší byla i incidence průjmů. Bylo zaznamenáno, že k nežádoucím gastrointestinálním účinkům exenatidu se postupně vyvíjí tolerance. Incidence hypoglykemických příhod byla prakticky stejná. Z hlediska kompenzace a různého vlivu glykémie nalačno a postprandiální glykémie na výslednou hodnotu HbA1c je zajímavé zjištění, že glykémii nalačno pod 5,6 mmol/l dosáhlo 21,6 % osob léčených inzulinem glargin a jenom 8,6 % osob léčených exenatidem. Po exenatidu došlo ke snížení hmotnosti o průměrných 2,3 kg, po inzulinu glargin se hmotnost zvýšila o průměrných 1,8 kg.

U pacientů nedostatečně kompenzovaných při kombinované léčbě metforminem a sulfonylureou je často dalším krokem v léčbě přidání premixovaného inzulinu. Randomizovaná, prospektivní klinická studie (koncipovaná jako non-inferiorní, trvající 52 týdnů) prokázala, že v takovémto případě však z hlediska snížení HbA1c není rozdílu mezi léčbou premixovaným bifázickým inzulinem aspart a exenatidem. Obě terapeutické modality vedly k významnému zlepšení kompenzace (bifázický aspart s poklesem o průměrných 0,89 % HbA1c a exenatid o průměrných 1,04 % HbA1c, nesignifikantní rozdíl mezi terapeutickými větvemi). Po exenatidu významněji poklesla postprandiální glykémie, došlo k redukci tělesné hmotnosti (konečný rozdíl v průměrné hmotnosti mezi větvemi byl na konci studie průměrných 5,4 kg). Celkem 21,3 % osob léčených exenatidem přerušilo léčbu zejména z důvodu nežádoucích účinků, což bylo významně více proti 10,1 % přerušení ve větvi s bifázickým inzulinem aspart.

Exenatid prokázal dobrou klinickou účinnost, další vývoj inkretinových mimetik směřuje ke snížení rizika nežádoucích účinků a snížení počtu nutných parenterálních aplikací (prodloužení doby účinku).

Inhibitory dipeptidyl−peptidázy 4

Poměrně významnou nevýhodou GLP-1, popř. jeho analog, je nutnost parenterální aplikace. Se znalostí velmi krátkého poločasu GLP-1 a objevem enzymu, který jej štěpí, byla navržena jiná cesta využití účinku inkretinů – cesta inhibice dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4). Dipeptidyl-peptidáza 4 je aminopeptidáza, která byla objevena v roce 1960. Je shodná s T lymfocytárním membránovým proteinem CD 26. Poprvé byla izolována z krysích jater, později byla její aktivita detekována prakticky ve všech lidských tkáních. Nejvyšší je v epiteliích stěny tenkého střeva a v proximálních tubulech ledvin. Přirozeným substrátem DPP-4 jsou chemokiny, cytokiny, endorfiny, hormony (GLP-1, gastrointestinální peptid – GIP, vazoaktivní intestinální peptid – VIP, somatostatin, neuropeptid Y – NPY).4

Bylo prokázáno, že aktivita DPP-4 je zvýšená u obézních jedinců a pokusná zvířata bez DPP-4 jsou štíhlá. Na tento objev navázala úvaha o terapeutickém účinku inhibitorů DPP-4, které by synergicky sloučily vliv na katabolismus GLP-1 a GIP s ovlivněním degradace dalších hormonů, substrátů DPP-4. Tento efekt mimo oblast vlivu na metabolismus glukózy, resp. efekt inzulinotropní, je třeba mít trvale na zřeteli. V pokusech na zvířeti bylo kupříkladu prokázáno, že snížení katabolismu neuropeptidu Y vede ke snížení anxiety!

Vlastní účinek inhibitorů DPP-4 tedy spočívá v prodloužení biologického poločasu organismu vlastních aktivních substancí cestou inhibice jejich degradace. První inhibitor DPP-4 byl objeven v roce 1977, nyní jsou v různé fázi výzkumu tři základní třídy těchto látek. Liší se zejména reverzibilitou vazby, délkou a stabilitou účinku. Výzkum je složitý, zejména s ohledem na nutnost velmi pečlivě prověřit případné nežádoucí účinky zprostředkované ovlivněním metabolismu ostatních hormonů. Nicméně, podle recentních zjištění se zdá velmi pravděpodobné, že vyjma GLP-1 a GIP jsou všechny ostatní případné substráty DPP-4 degradovány ještě jinými enzymatickými systémy.

Akutním účinkem všech typů DPP-4 je snížení glykémie zprostředkované zvýšením sekrece inzulinu. Při dlouhodobém podávání se přidruží účinek na snížení glykemického indexu přijaté potravy (ovlivnění motility trávicího traktu včetně rychlosti vyprazdňování žaludku), dále snížení příjmu potravy. Prokazatelný je vliv nejen na glykémii nalačno, ale také na výšku postprandiální glykémie.

Dalším významným účinkem inhibitorů DPP-4 je jejich schopnost znovu nastavit normální citlivost B buněk ostrůvků, a tak obnovit první fázi inzulinové sekrece. Význam vlivu na B buňky je zvýšen i prokazatelnou ochrannou funkcí – při pokusu na zvířeti bylo prokázáno, že inhibitory dokáží podpořit částečnou až celkovou regeneraci ostrůvkových B buněk po jejich zničení.

Z hlediska výsledného ovlivnění glykémie je důležité, že po podání inhibitorů DPP-4 dochází nejen k ovlivnění sekrece inzulinu, ale také se snižuje hladina glukagonu se všemi příznivými důsledky, a to zejména na produkci glukózy v játrech. Bylo prokázáno, že právě snížení glukagonémie se podílí významně na snížení postprandiální exkurze glykémie. Spekuluje se o tom, zdali se jedná o přímý efekt inhibice DPP-4 (patrně), či se na tomto účinku podílí zpomalení vyprazdňování žaludku a zpomalení vstřebávání aminokyselin (které jsou sekretagogy i pro glukagon)......

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 4/2007, strana 54

Zdroj: