Jak blokovat cesty k srdečnímu selhání?

Výskyt srdečního selhání (SS) začíná mít epidemický rozměr, podle odhadů jím na světě trpí více než 64 milionů osob. Zásadními rizikovými faktory jsou arytmie, ICHS a arteriální hypertenze. Nové neinvazivní hemodynamické parametry umožňují identifikovat pacienty ve zvýšeném riziku SS nezávisle na výši brachiálního krevního tlaku. Ovlivňování metabolických cest, založené na kontrole glykémie a krevních lipidů, je neméně důležité, v poslední době se uvažuje také o vlivu jaterního metabolismu na vznik SS. V praxi je klíčový výběr správných léků – sartany a diuretika mají největší vliv na regresi hypertrofie levé komory a blokáda RAS současně snižuje riziko fibrilace síní. Význam má i volba metabolicky neutrálních antihypertenziv.

Důvody rostoucí prevalence SS se liší v rozvinutých a rozvojových zemích – v rozvinutých zemích klesá od poloviny 20. století standardizovaná incidence. Nárůst prevalence souvisí se stárnutím populace a zlepšením přežívání pacientů s SS díky lepší léčbě. V rozvojových zemích souvisí nárůst prevalence SS s postupnou westernizací životního stylu, která vede k vzestupu prevalence arteriální hypertenze (HT), obezity a diabetu, tedy hlavních rizikových faktorů SS. Prognóza pacientů se SS je nicméně stále špatná, pěti let se nedožívá 50 až 75 procent z nich. Se SS jsou v neposlední řadě spojeny vysoké náklady na léčbu, v ČR se na jeho léčbu vydává jedno až dvě procenta výdajů na zdravotnictví. Náklady na jednoho pacienta na rok činí průměrně 25 500 eur (Savarese et al., Cardiovasc Res 2022), celosvětově má SS více než 64 milionů osob.

Ovlivnění hemodynamických cest srdečního selhání

MUDr. Peter Wohlfahrt, Ph.D., z Oddělení preventivní kardiologie IKEM Praha na společném sympoziu společnosti PRO.MED.CS a IKEM Praha, věnovaném možnostem prevence SS a konaném v rámci letošního Výročního sjezdu České kardiologické společnosti v Brně, připomněl zajímavou studii z americké Mayo Clinic, která analyzovala tzv. atributivní riziko SS (Chamberlain et al., Am J Med 2020). Jinak řečeno vyčíslila, o kolik by se snížila prevalence SS, pokud by se daný rizikový faktor odstranil z populace. V případě arytmií (hlavně fibrilace síní) by to bylo o 49 procent, v případě ICHS o 34 procent a u hypertenze o 28 procent. Je potvrzeno, že se vzrůstajícím krevním tlakem (TK) se zvyšuje pravděpodobnost vzniku SS (Butler et al., Heart 2011), a to jak u mužů, tak i u žen. „Zajímavé ovšem je, že největší část pacientů, u nichž vznikne srdeční selhání, má normální hodnoty krevního tlaku. To je dáno jednak tím, že největší část populace má normotenzi, ale poukazuje to i na skutečnost, že hodnocení hemodynamiky na základě měření brachiálního krevního tlaku má omezené schopnosti predikce vzniku srdečního selhání,“ zdůraznil MUDr. Wohlfahrt. Jedním z důvodů je, že tlaková vlna (PW) není obyčejná sinusoida, ale její průběh je složitější. Pro její analýzu je k dispozici několik možností. Ta nejvíce používaná je tzv. PWA (Pulse Wave Analysis). Odlišuje první a druhou systolickou vlnu. Připomeňme, že první systolická vlna je způsobena ejekcí z levé komory do aorty a druhá systolická vlna je způsobena odrazem tlakové vlny z periferie. Tzv. augmentační tlak pak označuje, o kolik se zvýší TK vlivem odražené tlakové vlny. Druhý způsob analýzy tlakové vlny lze provést pomocí WSA (Wave Separation Analysis), která vychází z tlakové, ale i průtokové vlny a odlišuje dopřední a odraženou tlakovou vlnu. Měření brachiálního tlaku má ale omezené možnosti v predikci vzniku SS i kvůli amplifikaci systolického a pulsního tlaku od srdce k periferii. „Víme, že se vzrůstající vzdáleností od srdce tyto tlaky stoupají, a proto dvě osoby, které mají stejnou hodnotu brachiálního krevního tlaku, mohou mít úplně odlišné hodnoty tlaku v aortě. A je to primárně tlak v aortě, který ovlivňuje srdce,“ vysvětlil MUDr. Wohlfahrt.

Jakým způsobem elastické vlastnosti aorty ovlivňují hemodynamiku a tvar aortální tlakové vlny? Pokud je aorta elastická, tak i nízká rychlost pulsové vlny a vypuzení krve do elastické aorty vede k nízké amplitudě dopředné tlakové vlny. Dále platí, že pokud je rychlost pulsové vlny nízká, tak se odražená vlna vrací k srdci v období diastoly, a tedy zlepšuje koronární perfuzi. U pacientů s tuhou aortou je amplituda dopředné vlny naopak vysoká a odražená tlaková vlna se vrací k srdci v době end-systoly, což vede ke zvýšení end-systolického TK a zvýšení afterloadu levé komory a současně dochází ke snížení diastolického tlaku (a zhoršení koronární perfuze). „Dalším důležitým poznatkem je, že z pohledu poškození myokardu je end-systola nejvíce vulnerabilní fází srdečního cyklu. Pokud má pacient hypertrofii levé komory, koncentrickou remodelaci nebo systolickou dysfunkci, tak je omezena časná systolická kontrakce. Proto zůstává zvýšený objem levé komory v mid‑ a end-systole a tím pádem zůstává zvýšené i napětí levé komory v mid‑ a endsystole. Pokud toto napětí ještě dále zvyšuje odražená tlaková vlna, tak dochází k myokardiální fibróze, potencuje se hypertrofie levé komory a kontraktilní dysfunkce,“ popsal patofyziologický mechanismus poškození srdce při hypertenzi MUDr. Wohlfahrt.

Hemodynamiku lze hodnotit neinvazivně, pomocí aplanační tonometrie nebo pomocí oscilometrických metod. Jsou vůbec k dispozici důkazy o tom, že neinvazivní hodnocení centrální hemodynamiky pomůže zlepšit predikci SS? Důležitá data přinesla populační studie MESA (Chirinos et al., J Am Heart Assoc 2015), která hodnotila prediktivní schopnost end-systolického TK v aortě u pacientů ve věku 45–84 let. Ukázalo se, že v plně adjustovaném modelu je zvýšený end-systolický TK nezávislým prediktorem vzniku SS (a naopak bra­chiál­ní TK ztrácel prediktivní schopnost). Druhou nejvíce rizikovou skupinou byli pacienti bez hypertenze, kteří měli zvýšenou end-systolickou hodnotu TK, zatímco osoby s hypertenzí a nízkou hodnotou end-systolického TK měly nízké riziko vzniku SS. To se potvrdilo i v jiné studii, která analyzovala tzv. magnitudu odrazu (Chirinos et al., J Am Coll Cardiol 2012), jenž je poměrem odražené tlakové vlny a dopředné tlakové vlny. Ukázalo se, že pacienti se zvýšenou magnitudou odrazu měli nejvyšší riziko SS.

Hodnocení centrální hemodynamiky je důležité i v tom, že může pomoci s identifikací pacientů s obecně hůře diagnostikovatelným srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF). Ukázala to studie, která diagnostikovala HFpEF na základě invazivní hemodynamiky a měření koncentrací NT‑proBNP (Weber et al., J Am Coll Cardiol 2013). Zjistilo se, že podíl pacientů identifikovaných na základě poměru E/e` (echokardiografického parametru) je stejný, jako když se v diagnostice použije hodnocení centrální hemodynamiky. A pokud se tyto dvě metody zkombinují, je správně klasifikováno více než 80 procent pacientů. V jiné práci (Wohlfahrt et al., Circ Heart Fail 2017) autoři ukázali, že hodnocení centrální hemodynamiky má smysl i u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFrEF). „Šlo o pacienty, u nichž byla titrována vazodilatační terapie. Hodnocení změny submaximální funkční kapacity probíhalo na základě šestiminutového testu chůze. Zjistili jsme, že pokles parametrů odražené tlakové vlny vlivem vazodilatační terapie je spojen se zlepšením submaximální funkční kapacity. Naopak, změna parametrů brachiálního tlaku nepredikovala změnu submaximální funkční kapacity,“ shrnul výsledky MUDr. Wohlfahrt.

Důležité je, že jednotlivé skupiny antihypertenziv mají odlišný vliv na hodnoty centrálního a brachiálního tlaku. Proto se liší i ve schopnosti ovlivnit riziko vzniku SS. Například betablokátory více ovlivňují brachiální TK, zatímco inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů mají větší vliv na tlak v aortě (Asmar et al., Hypertension 2001). To se projevuje i v efektu na regresi hypertrofie levé komory. Recentní síťová metaanalýza (Chen et al., J Clin Hypertens 2020) přinesla poznatek, že sartany, následované diuretiky, jsou nejefektivnější v navození regrese hypertrofie levé komory.

Jak doplnil MUDr. Wohlfahrt, potvrzuje to i bayesovská metaanalýza, která je založena na teorii pravděpodobnosti. Podle ní činí pravděpodobnost nejúčinnější skupiny pro sartany až 97 procent a pro diuretika 53 procent.

Už bylo řečeno, že fibrilace síní (FS) má významný vliv na vznik SS a hemodynamika významně ovlivňuje funkci levé síně srdeční. Práce z roku 2017 (Chirinos et al., Circ Cardiovasc Imaging) ukázala, že zvýšené end-systolické napětí levé komory je spojeno s mechanickou dysfunkcí levé síně. To může vysvětlit, proč má nejlepší efekt na redukci rizika vzniku FS a rekurence FS právě inhibice RAS. V souladu s tímto poznáním je i práce, která porovnávala efekt telmisartanu a amlodipinu u téměř 400 pacientů s hypertenzí a anamnézou dvou a více paroxysmů FS v posledních šesti měsících. Redukce TK byla v obou skupinách sice stejná, ale telmisartan byl účinnější v prevenci FS (Fogari et al., Clin Cardiol 2012).

Lze shrnout, že prevalence SS se zvyšuje se stárnutím populace – prevencí SS je tedy snaha zpomalit biologické stárnutí organismu. Nové neinvazivní hemodynamické parametry, resp. parametry odražené tlakové vlny umožňují identifikovat pacienty ve zvýšeném riziku SS nezávisle na výši brachiálního TK. Správným výběrem antihypertenziv lze ovlivnit patologické změny srdce – sartany a diuretika mají největší vliv na regresi hypertrofie levé komory a inhibitory RAS (telmisartan) snižují riziko vzniku a rekurence FS.

Kombinační léčba hypertenze ve světle nediagnostikovaného SS

Na arteriální hypertenzi jako důležitý rizikový faktor SS a na diagnostiku SS se ve svém sdělení blíže zaměřil MUDr. Jan Beneš, Ph.D., z Kliniky kardiologie IKEM Praha (tato část článku neprošla autorizací). Připomněl, že roli HT v rozvoji SS potvrdila již Framinghamská studie (Levy et al., JAMA 1996) – 91 procent pacientů, u kterých bylo během sledování diagnostikováno SS, mělo předtím hypertenzi. Muži s hypertenzí měli dvakrát vyšší, a ženy dokonce třikrát vyšší riziko SS ve srovnání s osobami bez vysokého TK. Hypertenze je zodpovědná za 39 procent případů SS u mužů a 59 procent u žen. Definice SS dle doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického SS (McDonagh et al., Eur Heart J 2021) říká, že SS je klinický syndrom charakterizovaný typickými symptomy, například dušností, otoky kotníků a únavou, které mohou být rovněž doprovázeny specifickými známkami, například zvýšenou náplní krčních žil, chrůpky na plicích nebo otoky končetin. Tyto projevy SS jsou způsobeny strukturálními nebo funkčními srdečními abnormalitami, což vede ke sníženému srdečnímu výdeji nebo ke zvýšeným plnicím tlakům levé komory, a to buď v klidu, nebo při zátěži.

Tato definice se ale nezabývá ejekční frakcí (EF) – podle ní lze SS dělit na SS se sníženou EF (40 % a méně), lehce sníženou (41–49 %) a zachovanou EF (50 % a více). „S diagnostikou prvních dvou podskupin nebývá v praxi problém, u pacienta s odpovídajícími symptomy stačí, nejčastěji echokardiograficky, prokázat sníženou ejekční frakci. Diagnostika srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí je ale podstatně složitější,“ podotkl MUDr. Beneš. Doporučení v diagnostice vyzdvihují při echokardiografii často používaný parametr E/e` (a současně snížila hraniční hodnotu ze 13 na > 9, protože hodnota > 9 má nejlepší poměr senzitivity a specificity). Senzitivitu a specificitu těchto doporučených postupů zkoumala práce autorů z Mayo Clinic (Obokata et al., Circulation 2017), kteří provedli nemocným s dušností nejasné etiologie simultánně zátěžovou pravostrannou katetrizaci a echokardiografické vyšetření. SS bylo ve shodě s patofyziologickou definicí definováno jako vzestup tlaku v zaklínění alespoň na 15 mm Hg v klidu nebo na 25 mm Hg při zátěži. Pokud pacienti nedosáhli této definice, byla jejich dušnost hodnocena jako dušnost nekardiální etiologie. Po provedení klidové a zátěžové hemodynamiky dosáhli autoři u tohoto vyšetření 100% senzitivity a specificity. Pokud ale zátěžová část vyšetření provedena nebyla, vyšetření pouze klidové hemodynamiky snížilo senzitivitu na 56 procent. „To jasně ukazuje, že pokud vyšetřujeme pacienty, kteří mají potíže při námaze, v klidu, celá řada z nich nám proklouzne mezi prsty,“ zdůraznil MUDr. Beneš a dodal, že senzitivita diagnostického algoritmu v guidelines z roku 2016 měla senzitivitu jen 60 procent a negativní prediktivní hodnotu pouze 47 procent. „Jinými slovy, pokud vyšetříme pacienta s dušností nejasné etiologie a náš závěr je, že nejde o srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, tak máme pravdu v méně než polovině případů,“ konstatoval MUDr. Beneš.

Na problémy klinické praxe reagoval tzv. position paper (Pieske et al., Eur Heart J 2019), který doporučuje v nejasných případech, zejména u pacientů se středním rizikem SS, provádět neinvazivní nebo invazivní diastolické zátěžové vyšetření. V České republice se ale v běžné klinické praxi tato vyšetření provádějí velmi zřídka a diagnostika HFpEF stojí na klidové echokardiografii a stanovení natriuretických peptidů. Z toho podle MUDr. Beneše plyne, že v praxi je HFpEF jistě významně poddiagnostikováno. Dušnost u starších osob bývá připisována věku, dekondici, případně u starších osob se zachovanou EF bývá mylně stanovena diagnóza CHOPN, a to podle dat až u 40 procent osob (Rutten et al., Eur Heart J 2005) – i když se často jedná o starší obézní ženu nekuřačku s hypertenzí, dilatací levé síně a diabetem, tedy typickou pacientku se SS. „Na základě incidence srdečního selhání v Česku lze odhadnout, že mezi námi žije zhruba 75 000 osob, které mají srdeční selhání a nevědí o tom ony ani jejich lékaři,“ podotkl MUDr. Beneš. Co hrozí jedinci, který má SS a neví o tom? Zvýšená tuhost tepen, zvýšená labilita systémového arteriálního tlaku, a pokud dojde k dekompenzaci hypertenze, nastane přesun tekutiny do nejvíce poddajného vaskulárního kompartmentu – plicního řečiště. Takový pacient se pak často prezentuje pod obrazem akutního plicního edému.

Současná doporučení pro léčbu arteriální hypertenze nabádají začínat léčbu dvojkombinací antihypertenziv – měl by být zvolen inhibitor ACE anebo sartan v kombinaci s blokátorem kalciového kanálu nebo diuretikem. Data ze studie HYVET (Beckett et al., NEJM 2008) potvrzují, že léčba indapamidem vede k výrazně nižší manifestaci SS u nemocných starších 80 let. U starších pacientů je tedy přítomnost indapamidu v kombinační léčbě dobrou volbou. U pacientů s již diagnostikovaným HFpEF ale nevedla blokáda RAS ke zlepšení prognózy (a lepší prognózu se nepodařilo přesvědčivě prokázat ani za použití sakubitril/valsartanu ve studii PARAGON).

Závažné komplikace hypertenze jako infarkt myokardu, náhlá smrt nebo cévní mozková příhoda nemají stejné rozložení během dne – bylo prokázáno, že nejvyšší incidence je v časných ranních a dopoledních hodinách, čili před koncem dávkovacího intervalu běžně užívaných léků. Jedna ze studií posledních let pak hodnotila časovou distribuci akutního SS u pacientů s HFpEF (Callerova et al., Eur J Int Med 2016). Práce zahrnula více než 4 700 pacientů se vstupní diagnózou akutní plicní edém, zdrojem dat byly výjezdy RZP ve Středočeském kraji mezi roky 2008–2016. Potvrdilo se, že akutní SS má nejvyšší incidenci právě v dopoledních hodinách. Rovněž hypertenze v noci je u osob, které mají jinak dobře kontrolovaný TK, spojena se zvýšeným rizikem akutního SS (Kario et al., Circulation 2020). MUDr. Beneš zdůraznil, že čtyřiadvacetihodinová účinnost antihypertenziv, resp. sartanů není stejná. Telmisartan má jasně nejlepší data, co se týče celkového snížení krevního tlaku a také co se týče účinnosti v ranních hodinách (Neutel et al., J Clin Hypertens 2003). „Pokud se v rámci kombinační léčby rozhodneme pro diuretikum, tak indapamid je účinnější ve snižování krevního tlaku než hydrochlorothiazid a je bez vyšší incidence nežádoucích účinků,“ doplnil. Ukázala to např. metaanalýza 14 randomizovaných studií (Roush et al., Hypertension 2015). „Na progresi z diastolické dysfunkce do srdečního selhání se podílí celá řada faktorů, například inzulinová rezistence. Měli bychom na to myslet, pokud léčíme pacienta s rizikem rozvoje srdečního selhání. Telmisartan zmírňuje inzulinovou rezistenci a má velmi příznivý metabolický profil,“ uzavřel MUDr. Beneš.

Ovlivnění metabolických cest srdečního selhání

V oblasti SS a jeho prevence hrají výraznou roli i metabolické faktory, které jsou s hypertenzí často propojeny – jedná se především o poruchy látkové výměny lipidů a glukózy. Poruchy látkové výměny lipidů vedou k postižení koronárních tepen, poruchy látkové výměny glukózy vedou zřejmě kromě postižení koronárních tepen i k přímému postižení myokardu, v případě diabetu je stále diskutována pro toto onemocnění typická mitochondriální dysfunkce myokardiálních buněk. „Bez ohledu na diskutované vědecké poznatky je dobré mít při hypertenzi i srdečním selhání jak lipidový, tak glycidový metabolismus v pořádku a koronární tepny a myokard z hlediska metabolických faktorů v relativně dobrém stavu,“ doporučil prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., z Kliniky kardiologie IKEM Praha. Hypertenze totiž kromě podílu na obstrukčním postižení tepen (ateroskleróza) vede i k strukturálním změnám vedoucím ke snížené poddajnosti cévní stěny (arterioskleróza). Zjednodušeně se tyto procesy nazývají stárnutí tepen a jsou označovány jako koncept EVA (Early Vascular Aging). Cílem léčebných snah je dosáhnout optimálního stavu zvaného SUPERNOVA (Supernormal Vascular Aging), tedy pomalého stárnutí tepen. V těchto procesech mohou metabolické poruchy posunovat křivky stárnutí tepen se všemi klinickými důsledky nesprávným směrem. „Na tuhost tepen je třeba myslet, stejně jako na vliv mikrocirkulace. Někdy ale bohužel nemyslíme na metabolické faktory, tedy léčbu hyperglykémie a dyslipidémie, zejména u pacientů, kteří mají hodnoty takzvaně na hraně, tedy nikoli výrazně zvýšené. Pokud nechceme kupříkladu pacienty více zatěžovat další medikací, můžeme situaci do určité míry řešit už správným výběrem antihypertenziv,“ řekl prof. Piťha a dodal, že zájem se v poslední době také obrací k poruchám jaterního metabolismu a k tomu, zda nemůže mít vliv na HFpEF. „Vypadá to, že může, hovoříme o kardiohepatálním syndromu, byť konkrétní důkazy ještě nemáme. Jde o lehce zvýšené jaterní testy, nad nimiž mnohdy mávneme rukou. Máme ale možnosti, jak i to ovlivnit,“ zdůraznil prof. Piťha.

Zajímavý je vliv už lehce zvýšené glykémie na myokard. Recentní studie (Segar et al., J Am Coll Cardiol 2021) se podívala na diabetickou kardiomyopatii, jejíž existence bývá někdy zpochybňována. Práce zahrnula deset tisíc pacientů s diabetem nebo prediabetem, kterým byla provedena echokardiografie s cílem zjistit, zda mají dilataci síní a levé komory a abnormalitu průtoku nad mitrální chlopní. Měřily se také natriuretické peptidy. Podle tíže nálezu byli nemocní rozděleni do tří skupin dle počtu srdečních abnormalit, které se během sledování rozvinuly a byly charakteristické pro SS. Významnou roli při vzniku srdečních abnormalit charakterizujících SS hrály BMI, věk a vzestup glykémie nad 5,6 mmol/l – ukazuje se tedy, že již tato mírná a postupná elevace glykémie může pacienty opravdu poškodit. Podle prof. Piťhy autoři zjistili, že pokud vyšší glykémie působí delší dobu, a to i nezávisle na hypertenzi, může způsobit srdeční postižení. Z hlediska propojení hypertenze a metabolických poruch je zajímavý souhrn od skupiny Badoer et al. (Front Physiol 2020), kteří diskutují propojení hypertenze a metabolických faktorů v oblasti karotických tělísek, která by mohla propojovat vznik hemodynamických i metabolických abnormalit. Dokonce byl sledován vliv neu­tra­li­za­ce těchto tělísek u pacientů se srdečním selháním. Potvrdil se poměrně dobrý efekt na kvalitu života, zahrnující pokles krevního tlaku i glykémie, ovšem u 30 procent pacientů bylo pozorováno zhoršení spánkové apnoe. Nově se tedy diskutuje, jak už bylo zmíněno, např. to, zda lze přes jaterní parenchym příznivě ovlivnit činnost srdce. „To je ale zatím hudba budoucnosti. Hudbou současnosti a velmi snadno dosažitelný je vhodný výběr antihypertenziv, která by měla být účinná, bezpečná a dobře tolerovaná, měla by se snadno dávkovat a neměla by mít žádné podstatné lékové interakce. Jsou preferovány metabolicky neutrální léky; z tohoto pohledu jsou velmi výhodné například inhibitory RAS, které mají i prokázaný významný dopad na prognózu. Například telmisartan se zvažuje i jako lék, který by mohl do určité míry hrát roli při ovlivnění glykémie i při ovlivnění metabolismu jater, což by v důsledku ochránilo myokard,“ pohlédl v závěru svého sdělení na obzor nových dat prof. Piťha. Jeho kombinace s metabolicky neutrálním a účinným diuretikem typu indapamidu, ideálně v jedné tabletě, je jistě vhodnou volbou k léčbě hypertenze především u pacientů s metabolickými abnormalitami.