Jak diagnostikovat a léčit alergii na hmyzí jed

Alergie na jed blanokřídlého hmyzu (HVA), zejména vos a včel, patří především v dospělém věku mezi nejčastější příčiny anafylaxe. Diagnostické možnosti jsou poměrně široké, v první linii stojí kožní testy a extraktové IgE testy a využít lze i stále se zdokonalující molekulární diagnostiku. Jednoznačně účinnou, bezpečnou a v zásadě život zachraňující léčbu představuje alergenová imunoterapie pomocí jedu vos nebo včel (VIT), která významně snižuje riziko závažných systémových reakcí po bodnutí a zlepšuje kvalitu života pacientů s alergií.

Nejnovějším poznatkům, ale i přetrvávajícím nejasnostem v diagnostice HVA a zkušenostem s VIT (venom immunotherapy) bylo zasvěceno Venom fórum 2022, které proběhlo ve dnech 18.–19. března v Praze. Pořadatelem byl ALK Slovakia, s. r. o. – odštěpný závod ve spolupráci s Oddělením alergologie a klinické imunologie FN Královské Vinohrady. Kromě předních českých odborníků se Venom fóra osobně zúčastnil také prof. Gunter Sturm z Medizinische Universität Graz v Německu, který se například podílel na tvorbě doporučených postupů Evropské akademie alergologie a klinické imunologie (EAACI) pro alergenovou imunoterapii, jejichž nejnovější verze byla vydána v roce 2017.

Diagnostika HVA

Diagnostice HVA a jejím možným úskalím se věnovala MUDr. Martina Vachová, Ph.D., z Ústavu imunologie a alergologie FN Plzeň. Diagnostický postup se opírá o pečlivý odběr osobní anamnézy a fyzikální vyšetření, následují případně kožní testy a specifické IgE testy proti extraktům hmyzího jedu. V nejasných případech se využívají ještě další vyšetření, jako je molekulární diagnostika a test aktivace bazofilů (BAT).

Při odběru anamnézy je podle MUDr. Vachové zásadní zhodnotit charakter proběhlé reakce a rozlišit, zda šlo o velkou lokální reakci (otoky větší než 10 cm kolem místa vpichu a trvající déle než 24 hodin), nebo o systémovou reakci, která může být život ohrožující. Tuto reakci je vhodné klasifikovat, např. podle klasifikace Ringa a Messmera (viz tabulku), která odlišuje čtyři stupně závažnosti systémové reakce. „Snažíme se od pacienta zjistit, jakým hmyzem byl bodnut, pacient ale pokaždé není schopen tuto informaci podat. Důležité je také zjistit, jaké má povolání či zájmovou činnost – zda se nejedná například o včelaře či zahradníka, u nichž je vysoké riziko dalšího bodnutí. Ptáme se i na komorbidity a stávající medikaci,“ připomněla MUDr. Vachová.

Při fyzikálním vyšetření je třeba pátrat po urticaria pigmentosa, skvrnkách, které při škrábání zčervenají a výrazně svědí (Darierovo znamení). Tuto kožní formu mastocytózy však zdaleka nemívají všichni pacienti s HVA, její výskyt je relativně řídký. Nejčastější formou mastocytózy u pacienta s HVA je indolentní systémová mastocytóza. „Na mastocytózu je třeba pomýšlet zejména u osob, které měly těžkou reakci, to jest po bodnutí zkolabovaly a neměly doprovodnou urtikarii a angioedém – to je velmi typické,“ poznamenala MUDr. Vachová a doporučila použít tzv. REMA skóre, které pomáhá určit riziko mastocytózy – pokud má pacient skóre dva nebo vyšší, je mastocytóza pravděpodobná a pacient by měl být vyšetřen u hematologa.

Jak je to s indikacemi diagnostických testů? V současné době platí jediná jednoznačná indikace, a to anamnéza proběhlé systémové reakce po bodnutí hmyzem. Pacienti nejsou vyšetřováni screeningově, důvodem je velmi vysoká prevalence symptomatické senzibilizace (téměř 30 procent případů). V první linii stojí kožní testy a extraktové IgE testy. Pokud je u jednoho z nich zjištěna pozitivita a nález souhlasí s anamnézou, není pacienta třeba dále vyšetřovat. Pokud je ale zjištěna dvojí pozitivita nebo dvojí negativita, pokračuje se molekulární diagnostikou, případně BAT. U pacientů s těžkou reakcí by se měly vyšetřit i bazální koncentrace triptázy.

Kožní testy obsahují standardizované extrakty včelího a vosího jedu. Jako první se provádějí prick testy v koncentraci 100 a 300 µg/ml a poté by měly následovat intradermální testy, jejichž výhodou je, že výrazně zvyšují senzitivitu (ze 74 procent u prick testů na zhruba 95 procent). „Obvyklou procedurou je krokové testování, tedy aplikování jedné koncentrace, je‑li negativní, po patnácti minutách pokračujeme s další. Bylo ale publikováno, že simultánní intradermální testování je bezpečné,“ podotkla MUDr. Vachová. Současně s kožními testy se stanovuje extraktové IgE, vždy pro včelu i vosu, protože pacient často nedokáže určit, který hmyz ho bodnul. Podle MUDr. Vachové jsou tyto testy velmi dobré, nicméně velmi častá je dvojí pozitivita, a to až u 60 procent pacientů. Může jít buď o skutečnou dvojí senzibilizaci k oběma jedům (senzibilizaci jak např. k Api m 1, tak k Ves v 5, což jsou druhově specifické alergeny obsažené ve včelím, resp. vosím jedu), ale častější příčinou dvojí senzibilizace je zkřížená reaktivita mezi jedy. Ta může být dvojího druhu – buď protein specifická, která je daná senzibilizací pacienta k podobným alergenům, které se vyskytují v obou jedech, nebo se jedná o tzv. CCD zkříženou reaktivitu (zkříženě reaktivní karbohydrátové determinanty, které jsou vázány na řadu včelích i vosích alergenů).

Právě případy dvojí pozitivity pomáhá řešit molekulární diagnostika. V současné chvíli je známo pět vosích alergenů a dvanáct včelích alergenů. V každém z jedů jsou zastoupeny druhově specifické alergeny (u vosího jedu je to Ves v 1 a Ves v 5, u včelího jedu Api m 1, Api m 3, Api m 4 a Api m 10). Homologními, resp. potenciálně zkříženě reagujícími alergeny jsou Ves v 2, Ves v 3 a Ves v 6 u vos a Api m 2, Api m 5 a Api m 12 u včel. Senzibilizace k těmto molekulám může způsobit již zmíněnou protein specifickou zkříženou reaktivitu mezi včelím a vosím jedem. Hyaluronidáza (Api m 2) byla dlouho považována za nejvýznamnější zkříženě reagující molekulu, poslední práce ukázaly, že většina IgE proti hyaluronidáze je namířena k připojeným CCD, nikoli k peptidovým sek­ven­cím, tudíž bílkovinou indukovaná zkřížená reaktivita se zdá být v případě hyaluronidázy vzácná. Hyaluronidáza je navíc ve vosím jedu pouze vedlejším alergenem, je k ní senzibilizováno pouze 10–15 procent pacientů alergických na vosí jed, tudíž se hyaluronidáza v současnosti považuje za relevantní včelí, nikoli vosí alergen.

Co je pro klinickou praxi důležité, je dostupnost alergenů pro testování. U vosího jedu je situace velmi dobrá, protože jsou k dispozici oba druhově specifické alergeny a řada prací potvrdila, že stanovení IgE protilátek proti těmto alergenům je velmi přínosné. Senzitivita při vyšetření obou alergenů je 96 procent i více. V běžné klinické praxi by tedy mělo být možné pomocí aktuálně dostupného společného vyšetření IgE protilátek k rVes v 5 + rVes v 1, bez ohledu na použitý systém, prakticky všechny pacienty s alergií na vosí jed zachytit. U alergie na včelí jed není situace tak optimální. Tento jed je jednoznačně složitější a k dispozici pro diagnostiku je pouze pět alergenů. První molekulou uvedenou na trh byla druhově specifická rekombinantní fosfolipáza A2 (rApi m 1). Bohužel řada prací následně potvrdila, že senzitivita stanovení IgE protilátek k rApi m 1 není optimální, pohybuje se v rozmezí od 57 do 82 procent, tudíž vyšetření IgE protilátek k rApi m 1 není pro potvrzení alergie na včelí jed dostačující. V roce 2014 byla publikována práce (Kohler J et al., J Allergy Clin Immunol 2014), která identifikovala další hlavní včelí alergenové molekuly (ke kterým je senzibilizováno více než 50 procent pacientů), které postupně vstoupily do praxe. Mezi tyto alergeny patří kromě rApi m 1 i již zmiňovaná hyaluronidáza (rApi m 2), kyselá fosfatáza (rApi m 3), dipeptidylpeptidáza (rApi m 5) a icarapin (rApi m 10). „Api m 5 je potenciálně zkříženě reagující, takže z mého pohledu nejméně přínosný. Raději bych byla za Api m 4, který je druhově specifický,“ myslí si MUDr. Vachová a popsala zkušenosti z vlastního pracoviště: „Testování celého panelu pěti molekul nás dovedlo k senzitivitě 92 procent, což je velmi dobré. Ale dá se to brát i tak, že osm procent pacientů jsme nezachytili. Vyšetření IgE k celému panelu tedy není úplně dostačující pro potvrzení alergie na včelí jed.“

Další velmi přínosnou metodou je BAT, test aktivace bazofilů. Ačkoli se nejedná o vyšetření první volby, místo v diagnostice alergie na hmyzí jed mu náleží. I přes veškeré kontroverze metody (technická náročnost provedení, nutnost bezprostředního stanovení z čerstvé krve, chybějící laboratorní standardizace) stále existují indikace k jeho provedení. U pacientů s dvojí pozitivitou výsledků „standardních testů“ přispívá k rozlišení mezi alergií na včelí a vosí jed, a to zejména v případech, které nepomohla rozřešit ani molekulární diagnostika. BAT vykazuje nejmenší počet dvojích pozitivit. „Já se v případě, že je zjištěna dvojí pozitivita, vracím do anamnézy, a je‑li u pacienta jednoznačná reaktivita jen na jeden druh hmyzu, volím u něj alergenovou imunoterapii jen jedním jedem. Kdyby ale ti pacienti, kteří byli dvojitě pozitivní i v testu BAT, byli lidé, kteří opravdu nevěděli, jakým hmyzem byli bodnuti, tak by měli dostat dvojí imunoterapii, tedy jak včelím, tak vosím jedem,“ doporučila MUDr. Vachová.

Co však dělat s pacienty, kteří mají všechny výsledky negativní? MUDr. Vachová doporučuje kombinaci všech diagnostických možností. Uvedla, že u pacientů s anamnézou velmi suspektní anafylaktické reakce a nízkou koncentrací celkového IgE mohou být i hodnoty pod 0,35 kU/l klinicky relevantní. V případě negativity všech vyšetření u pacientů s přesvědčivou anamnézou je nutné vyšetření opakovat s odstupem jednoho až tří měsíců. Pokud budou výsledky opakovaně negativní, je třeba zvážit nealergické reakce, v každém případě však nelze indikovat VIT.

Velmi častý je náhodný nález senzibilizace. „Za pět let se u nás na pracovišti vyskytl u 11 procent osob. Co dělat? Vrátit se zpátky do anamnézy a ptát se, zda byl pacient skutečně bodnut a jakou měl následnou reakci. Pokud pacient neměl reakci žádnou, jedná se o klinicky asymptomatickou senzibilizaci, která se vyskytuje až u 30 procent osob. Pokud nedošlo k systémové reakci, není tento náhodný nález senzibilizace indikací k imunoterapii ani vybavení pacienta adrenalinovým autoinjektorem,“ vysvětlila MUDr. Vachová.

Indikace a průběh alergenové imunoterapie hmyzím jedem

VIT je v současnosti jediná kauzální léčba alergie na hmyzí jed. Je to léčba vysoce účinná, která poskytuje ochranu až 84 procentům pacientů léčených včelím jedem a až 96 procentům pacientů léčených vosím jedem. Je to zároveň léčba velmi bezpečná. „Není třeba mít z imunoterapie obavy, já bych naopak měla obavu tuto léčbu pacientovi nepodat, je‑li u něj indikována,“ zdůraznila MUDr. Vachová a dodala, že VIT na základě dat jednoznačně přispívá ke zlepšení kvality života pacientů ve srovnání s nošením pohotovostního adrenalinového autoinjektoru – VIT dává pacientům větší pocit bezpečí, autoinjektory navíc pacienti mnohdy zapomínají doma nebo se je zdráhají použít.

VIT je určena dětem i dospělým pacientům s anamnézou proběhlé systémové reakce přesahující generalizovanou kožní symptomatologii (jedná se tedy o všechny, kteří mají středně těžkou až těžkou reakci na bodnutí). Systémová reakce je častější u dospělých osob (až 7,5 procenta populace) a odhaduje se, že v Evropě zemře v důsledku alergie na včelí a vosí jed až 200 osob ročně. Rizikovými faktory pro rozvoj závažné reakce na bodnutí hmyzem jsou vyšší věk, krátký interval od bodnutí do rozvoje reakce (do pěti minut), komorbidity, zejména kardiovaskulární, a mastocytóza nebo zvýšená koncentrace triptázy v séru. U pacientů s hypertenzí či po infarktu myokardu je léčba betablokátory teoreticky obávanou lékovou skupinou z pohledu rizika rozvoje závažné alergické reakce na hmyzí jed. „Tato terapie ale není kontraindikací pro podávání VIT, stejně jako inhibitory ACE. Naopak, pacient užívá tyto léky, protože má kardiovaskulární komorbidity, a tím pádem má zvýšené riziko horšího průběhu alergické reakce a měl by být zaléčen imunoterapií,“ doplnil MUDr. Jiří Nevrlka (UPIRA s. r. o., Brno).

Podmínkou indikace VIT je potvrzení senzibilizace k hmyzímu jedu. VIT je ale určena i pro dospělé, kteří měli pouze mírnou reakci (tedy generalizovanou kožní reakci), pokud mají vysoké riziko dalšího hmyzího bodnutí nebo zhoršení kvality života. VIT naopak není indikována, pokud se nepotvrdí senzibilizace na hmyzí jed, pokud je zjištěn jen náhodný nález senzibilizace, pokud pacient nemá v osobní anamnéze systémovou reakci nebo pokud má neobvyklé reakce po bodnutí (např. trombocytopenická purpura, vaskulitida nebo rhabdomyolýza či selhání ledvin po vícečetném bodnutí). Ani lokální reakce nejsou indikací k VIT, navíc bylo prokázáno, že velké lokální reakce nejsou rizikovým faktorem pro rozvoj systémové reakce. V nových doporučeních EAACI (Sturm G et al., 2017) se sice poprvé objevuje možnost VIT u pacientů s lokální reakcí, ale není myšlena jako prevence vzniku systémové reakce, nýbrž jako prevence, která snižuje velikost a trvání reakce u pacientů s opakovanými obtěžujícími reakcemi (tato indikace však není zatím rutinní praxí).

V České republice jsou k dispozici standardizované depotní alergenové extrakty včelího a vosího jedu, které jsou doporučeny ke kontinuálnímu celoročnímu subkutánnímu podávání. Léčba má vzestupnou (iniciální) fázi, kdy dochází k postupnému zvyšování dávky alergenu až na doporučenou udržovací či maximálně tolerovanou dávku. Během udržovací fáze je aplikována dávka 100 mikrogramů alergenu, což je ekvivalent dvou včelích a pěti vosích bodnutí. Tato dávka poskytuje, jak už bylo uvedeno, ochranu naprosté většině pacientů (může být zdvojnásobena u pacientů, kteří prodělali celkovou reakci navzdory VIT, nebo například u včelařů). „Pacient bývá vybaven pohotovostním setem antihistaminik a kortikoidů včetně adrenalinového autoinjektoru pro případ, že by prodělal bodnutí hmyzem v průběhu imunoterapie. Otázka trvalého vybavení tímto setem ale není stále vyřešena, většina expertů doporučuje vybavit pacienta setem i po ukončení imunoterapie v případě, že měli před léčbou středně těžkou až těžkou systémovou reakci,“ dodal MUDr. Nevrlka. Nástup ochranného účinku VIT je nicméně rychlý, obvykle bezprostředně po dosažení udržovací dávky (což je za šest až 15 týdnů v závislosti na zvoleném schématu).

U pacientů s klinicky závažnou i vyšetřením prokázanou souběžnou alergií na včelí i vosí jed je indikována VIT na včelí i vosí jed. Léčbu je možné zahájit tím druhem hmyzu, u něhož je vyšší riziko opětovného bodnutí. Po ukončení iniciální fáze se započne se souběžnou imunoterapií i druhým jedem. Imunoterapie oběma druhy jedu se zpravidla neaplikuje týž den, ale s odstupem dvou až tří dnů, jak uvádějí doporučení České společnosti alergologie a klinické imunologie ČLS JEP (Rybníček O, Seberová E, 2021). Jak ale podotkl MUDr. Nevrlka, doporučení EAACI stejně jako SPC přípravku připouštějí podání i týž den, pokud je zachován časový odstup aspoň 30 minut.

Neexistuje spolehlivý biomarker pro sledování účinnosti VIT. Expoziční test, jediná spolehlivá metoda, se v ČR rutinně neprovádí. V klinické praxi se proto dál sleduje osobní anamnéza pacienta, resp. charakter reakcí na následná bodnutí hmyzem v přírodě. Určitým vodítkem může být pokles koncentrací IgE specifického pro relevantní alergen nebo kožní reaktivity, obvykle společně se vzestupem specifických protilátek IgG4. Doporučení EAACI hovoří také o provedení BAT.

VIT by měla podle EAACI trvat nejméně tři roky, v případě těžších reakcí však spíše pět let. Česká doporučení i guidelines EAACI připouštějí i celoživotní léčbu, a to u pacientů s velmi těžkou reakcí před terapií, u pacientů s prodělanou systémovou reakcí během VIT, u pacientů s alergií na včelí jed a zvýšeným rizikem dalšího bodnutí, u pacientů se systémovou mastocytózou nebo u pacientů vyššího věku. „Evropská doporučení navíc uvádějí, že pokud má pacient po skončení VIT znovu reakci po bodnutí, je doporučeno znovuzahájení VIT, tentokrát už celoživotně. A říkají i to, že u pacientů s dlouhodobým podáváním VIT by mohla být udržovací dávka podávána v delším intervalu 12 týdnů – považuje se za bezpečnou a stále efektivní. V Česku je úhrada léčby omezena na dobu pěti let, nicméně je možné, že by prodloužení léčby šlo v některých případech medicínsky zdůvodnit,“ uzavřel MUDr. Nevrlka.