Jak na maximum využít synergie antihypertenziv a statinů

Kontrola hypertenze je pro snížení kardiovaskulárního rizika podmínkou nutnou, nikoli však postačující. U naprosté většiny nemocných jsou pro zlepšení prognózy nezbytné souběžné intervence namířené na další rizikové faktory, především hypercholesterolémii. To však v praxi mimo jiné naráží na nízkou adherenci nemocných. Překonat tuto překážku do velké míry pomáhají moderní fixní kombinace. Na jejich potenciál se zaměřilo sympozium společnosti Servier, které proběhlo v rámci letošního virtuálního kongresu Evropské kardiologické společnosti.

Sympozium otevřel profesor Charalambos Vlachopoulos z Řecka (Hippokration Hospital, Atény). „Máme dnes dostatek důkazů pro to, že intervence směřující ke kontrole hypertenze a intervence zacílené na kontrolu dyslipidémie nemají pouze aditivní, ale dokonce synergický efekt. Fixní kombinace antihypertenzní a hypolipidemické léčby nám dává silný nástroj, abychom oběma směry působili současně a s vysokou adherencí na straně pacienta,“ řekl na úvod.

O významu souběžného ovlivnění vysokého krevního tlaku a vysoké koncentrace LDL cholesterolu hovořil prof. Bryan Williams (Medicine University College, Londýn).

Nejprve připomněl tzv. velkou šestku, tedy hlavní preventabilní faktory spojené s mortalitou z KV příčin: „Nejvíce předčasných úmrtí připadá na vysoký krevní tlak, následuje kouření, vysoká koncentrace glukózy, fyzická inaktivita, obezita a hypercholesterolémie.“¹

Naše klinické myšlení bývá zúžené

Zdůraznil, že tyto faktory a jejich důsledky jsou navzájem provázány složitými zpětnovazebnými vztahy a je třeba je vnímat komplexně. „Léčit vysoký krevní tlak je důležité, ale samo o sobě to nestačí. Jednou z hlavních bariér snížení kardiovaskulárního rizika je zúžené klinické myšlení. Když k nám nemocného referují s rezistentní hypertenzí, soustředíme se na to, jak se vyvíjejí hodnoty jeho krevního tlaku. Podobně je tomu u diabetika – léčíme‑li pacienta pro diabetes, zaměřujeme se na parametry kontroly glykémie. Jednotlivé rizikové faktory se ale překrývají. Nemocný, který má jen jeden z nich, je spíše výjimkou.“ To prof. Williams demonstroval konkrétními údaji:

„Pokud vezmeme jako celek všechny nemocné s hypertenzí, tak 65 procent má zároveň dyslipidémii, 16 procent má diabetes 2. typu, 45 procent trpí obezitou.“ To samozřejmě platí i z jiného úhlu pohledu – plných 70 procent diabetiků má hypertenzi, 60 procent má dyslipidémii a 90 procent je obézních nebo má významnou nadváhu.

Kumulace rizikových faktorů zvyšuje riziko exponenciálně

Tento překryv má zcela bezprostřední a výrazně negativní vliv na prognózu nemocného. S každým dalším přidruženým rizikovým faktorem pravděpodobnost závažné kardiovaskulární příhody, včetně té fatální, roste – a to nikoli lineárně, ale exponenciálně. „Jestliže u pacienta s izolovanou hypertenzí je riziko oproti zcela zdravému jedinci zvýšeno dvakrát, pokud se přidají tři další faktory, je riziko vyšší čtyřicetkrát,“ doložil prof. Williams na datech ze studie INTERHEART.²

A pak je zde významný faktor času – ještě důležitější než absolutní hodnota krevního tlaku je to, po jakou dobu zvýšený tlak na cévní systém působil. Podobně je tomu u dyslipidémie – to, co se počítá, je především celková celoživotní expozice LDL cholesterolu.

Na tomto místě prof. Williams zmínil studii BIOBANK UK publikovanou loni v časopise Lancet. V rámci tohoto mimořádně rozsáhlého projektu byli jeho účastníci vyšetřeni na 100 exomových variant spojených s koncentrací LDL cholesterolu a 61 variant spojených s výší krevního tlaku. „Bylo tak získáno obrovské množství dat. Z nich se mimo jiné ukázalo, že relativně malá, ale celoživotní redukce koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l a systolického krevního tlaku o 10 mm Hg ústí v 80% redukci rizika koronární příhody. Je to silné zjištění, ale není překvapující.“³

Podobné závěry se daly podle prof. Williamse vyvodit už z longitudinálních dat Framinghamské studie.⁴

V praxi však není možné jít s kontrolou krevního tlaku tak nízko, aby riziko bylo zcela eliminováno. „Riziko začíná na hodnotách, které jsou antihypertenzní terapií nedosažitelné, respektive nejsou dosažitelné bezpečně. Strategií ke snížení kardiovaskulárního rizika, kterou máme v rukách a je vhodná pro většinu nemocných, je posílit benefit z redukce krevního tlaku přidáním statinu.“

Velmi významná jsou v tomto kontextu podle prof. Williamse data ze studie ASCOT Legacy. Ta potvrdila, že simultánní intervence hypertenze a dyslipidémie násobně snižuje kardiovaskulární riziko a tento pozitivní dopad je patrný v dlouhodobém horizontu. Podle této analýzy jsou na tom i po šestnácti letech lépe nemocní, kteří byli v aktivní fázi studie léčeni po dobu 3,5 roku výhodnější kombinací amlodipinu s perindoprilem plus statinovou léčbou atorvastatinem než pacienti, kteří byli na začátku léčeni antihypertenzní kombinací betablokátoru a diuretika s placebem místo statinu. Nemocní, kteří měli po dobu aktivní studie k antihypertenzní terapii přidán atorvastatin, měli z léčby dlouhodobý významný prospěch oproti pacientům léčeným pouze antihypertenzivy. A to navzdory faktu, že se po uzavření studie ASCOT léčba statinem postupně rozšířila i do srovnávací placebové skupiny. Prof. Williams popsal, že přidání atorvastatinu v dávce 10 mg vedlo k relativní redukci celkového rizika o 36 procent, riziko CMP se snížilo o 27 procent.⁵

Tento efekt se více projevil u nemocných s modernější léčbou perindopril/ amlodipin, kde přidání statinu vedlo k redukci událostí shrnutých v primárním cílovém ukazateli o 53 procent. Při přidáním terapie atorvastatinem k betablokátoru a diuretiku byl tento pokles pouze šest procent.⁶

„Celkově bylo riziko díky léčbě kombinací perindoprilu, amlodipinu a atorvastatinu od výchozího stavu redukováno o téměř 80 procent,“ uvedl prof. Williams⁷ a upozornil na to, že aktuální guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi jsou s těmito daty plně v souladu. Statiny jsou zde doporučeny pro rizikové a vysoce rizikové pacienty s hypertenzí a zároveň se zde poprvé říká, že mají být zváženy i u nemocných s nízkým nebo středním rizikem.⁸ „Je však nutné dojít ke změně našeho uvažování, kdy bychom se neměli ptát ‚Jak bych mohl u tohoto nemocného dostat hypertenzi pod kontrolu‘, ale ‚Jak bych mohl u tohoto pacienta snížit jeho kardiovaskulární riziko‘,“ apeloval prof. Williams.²

Pole příležitostí je stále téměř neomezené

Jak obrovská nevyužitá příležitost zde přetrvává, je podle prof. Williamse zjevné i z dat studie EUROASPIRE V, zaměřené na úroveň sekundární prevence u nemocných s potvrzenou ICHS. V řadě evropských zemí do ní byli zařazeni pacienti hospitalizovaní pro akutní koronární syndrom a/nebo katetrizační nebo chirurgický revaskularizační výkon.

Podle loni publikovaných dat 19 procent z těchto pacientů stále kouří, 38 procent je obézních, 66 procent je fyzicky inaktivních, 42 procent má krevní tlak 140/90 mm Hg a více. Plných 71 procent má LDL cholesterol 1,8 mmol/l a více.⁹ (Do studie vstoupila i dvě česká centra a jimi zadaná data se příliš nevymykají. Dále kouřilo 20 procent českých pacientů, 45 procent bylo obézních. Krevní tlak zvýšený nad recentní doporučení mělo 55 procent pacientů, u léčených pro hypertenzi bylo dosaženo doporučených hodnot krevního tlaku jen v 39 procentech. Zvýšený LDL cholesterol v této rizikové populaci (>1,8 mmol/l) mělo 64 procent pacientů.)

V závěru svého sdělení prof. Williams zdůraznil, že celé řadě úmrtí v důsledku kardiovaskulárních onemocnění je možné předejít. „Důkazy pro prevenci založené na kombinované intervenci jsou silné, zvláště pak pro širší využití statinů u nemocných s hypertenzí. Tato evidence dále posiluje. U každého nemocného s hypertenzí bychom se tak měli zamyslet, jestli by neměl dostat i statin. S touto terapií bychom měli začít co možná časně. Agresivnější přístup k farmakoterapii však nijak nesnižuje význam motivace pacientů k zdravějšímu životnímu stylu,“ shrnul prof. Williams.

A co pleiotropní účinky statinů?

Na klinický přínos kombinace statinu a antihypertenziva se ve svém sdělení zaměřil prof. Claudio Borghi z univerzity v italské Boloni. Upozornil na stále nižší cílové hodnoty, ke kterým by měly terapeutické intervence směřovat. To platí jak pro krevní tlak, tak především pro LDL cholesterol. U tohoto parametru je v doporučených postupech z roku 2019 cílová hodnota pro nemocné ve velmi vysokém riziku 1,4 mmol/l s tím, že by mělo být dosaženo minimálně 50% redukce od výchozí hodnoty. Recentní guidelines definují i skupinu nemocných s extrémním rizikem, u nichž je cílová hodnota LDL cholesterolu dokonce 1 mmol/l.

Prof. Borghi se zastavil nad tím, co stojí za patofyziologickými podklady synergie účinku statinů a antihypertenziv, především inhibitorů ACE. Základním mechanismem účinku statinů je kompetitivní inhibice klíčového enzymu biosyntézy cholesterolu 3‑HMG‑CoA reduktázy, což vede ke snížení LDL cholesterolu v plazmě. Kromě toho statiny vykazují řadu na lipidech nezávislých, pleiotropních účinků. Patří sem modulace endoteliální funkce nebo zvyšování biodostupnosti oxidu dusnatého. „Statiny mají potenciál navodit pozitivní strukturální změny cévní stěny,“ odkázal se prof. Borghi na studii, která byla založena na měření rychlosti karoticko‑femorální pulsní vlny (PWV) v závislosti na terapii atorvastatinem. Čím tužší a méně elastická je stěna tepen, tím rychlejší vedení této vlny je. „V této práci bylo ve skupině s atorvastatinem dokumentováno 18% zpomalení, ve skupině s placebem 4% zrychlení.¹⁰ Pleiotropní účinky statinů se také podílejí na posílení antihypertenzního účinků jiných léků.“

To prof. Borghi ukázal na metaanalýze z roku 2013, která se zaměřila na změny krevního tlaku u pacientů, kteří užívali statiny, v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo, případně jiný komparátor. Do této práce bylo zahrnuto 40 studií s celkem 22 000 pacienty na statinové terapii a srovnatelným počtem nemocných v kontrolních skupinách. Léčba statiny zde byla spojena s krevním tlakem nižším o 2,62 mm Hg.¹¹

„Jednou z terapeutických strategií, kde se tento synergický efekt ukazuje, je právě kombinace perindoprilu, amlodipinu a atorvastatinu, jak prokázala již zmíněná studie ASCOT Legacy. Tyto závěry byly potvrzeny novějšími studiemi,“ uvedl prof. Borghi a jmenoval například analýzu studie PERSPECTIVA, kde bylo 587 pacientů se současnou hypertenzí a hypercholesterolémií. Z nich 226 bylo na vstupu do studie léčeno statinem. Po dvou měsících byl podíl nemocných, u nichž se podařilo dostat hypertenzi pod kontrolu, vyšší ve skupině se statinem – 73 procent versus 64 procent.¹²

Důkazů máme dost, teď ještě zlepšit adherenci

Problém však není v tom, že bychom nevěděli, zda je kombinace moderní antihypertenzní léčby se statiny pro pacienty přínosná. Pro to máme důkazů dostatek. Problém je ale často v nízké adherenci nemocných. Podle amerických dat je třetina z pacientů v sekundární prevenci non‑adherentní s léčbou statiny, v primární prevenci jsou to dokonce dvě třetiny.¹³ „Nízká adherence je jednou z překážek, které brání dosažení kontroly rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění.“

Adherence, respektive její nedostatek, je přímo úměrná složitosti terapeutického režimu. Proto je tak cenným nástrojem fixní kombinace, kdy je několik účinných látek spojeno do jedné tablety. „Jak uvádí metaanalýza studií s daty od 3 140 nemocných, při přechodu z volné kombinace na kombinaci fixní se adherence zlepšuje u všech nemocných, největší benefit ale z tohoto kroku měli ti, kteří na tom byli s adherencí nejhůře. Zlepšená adherence se pak projevila jak v lepší kontrole krevního tlaku, tak redukcí koncentrace LDL cholesterolu.“¹⁴

Podobně podle prof. Borghiho vyznívají i výsledky studie UMPIRE. Ty potvrdily lepší adherenci k fixní kombinaci dvou antihypertenziv a hypolipidemika o 36 procent oproti volným kombinacím léků, s čímž souvisela i lepší kontrola hypertenze a dyslipidémie.¹⁵

Fixní kombinace je tak cestou, která může výrazně posílit efekt toho, že nemocný je léčen optimální kombinací statinu a antihypertenzní léčby,“ zakončil prof. Borghi.

Literatura

1. World Health Organisation. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. 2011.

2. Yusuf S, et al. Lancet 2004;364: 937–952.

3. Ference B, et al. JAMA 2019.

4. Lloyd‑Jones. Circ 2006;113:791‑798.

5. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149–1158.

6. Sever PS, et al. Eur Heart J 2006;27:2982–2988.

7. Sever PS, et al. Int J Cardiol 2009;135:218–222.

8. Williams B, Mancia G, et al. Eur Heart J 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy33.

9. Kotseva K, et al. Eur J Cardiov Prev 2019.

10. Kanaki AI, et al. Am J Hypertens 2013;26(5): 608–616.

11. Briasoulis A, et al. J Clin Hypertens 2013:15: 310–320.

12. Sirenko Y, et al. High Blood Press Cardiovasc Prev 2017.

13. Colantonio L, et al. J Am Heart Assoc 2019;8:e010376.

14. Webster R, et al. Int J Cardiol 2016;205:147–156.

15. Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:613–621.

Zdroj: MT