Jak usnadnit dostupnost biosimilars

Biologické léčivé přípravky jsou léčiva, k jejichž výrobě se používají živé organismy (nejsou tedy výsledkem chemické syntézy). Kloubí v sobě značný terapeutický potenciál a vysokou cenu. Částečné řešení ve smyslu zvýšení jejich dostupnosti představují biosimilars.

Rozvoj biologické léčby v posledních třech desetiletích umožnil rozšíření terapeutických možností pro řadu závažných onemocnění. Terapeutický potenciál biologických přípravků je vzhledem k jejich účinnosti i specificitě značný. Rekombinantní proteiny a monoklonální protilátky se využívají k léčbě chronických zánětlivých i nádorových onemocnění, enzymy, určené k substituční léčbě, přinesly významný přínos pacientům s dosud neléčitelnými genetickými chorobami. Často je však překážkou v dostupnosti pro pacienty vysoká cena těchto přípravků.

V časopisu NEJM (New England Journal of Medicine) byl před několika měsíci zveřejněn článek o tzv. biosimilars (podobných biologických přípravcích), díky nimž by se biologická léčba mohla dostat k širším skupinám pacientů. Biosimilars jsou léčiva podobná originálním biologickým přípravkům, která mohou být po vypršení patentové ochrany originálního biologika uvedena na trh. Nelze je však z podstaty věci nazývat generiky, neboť jako produkty živých buněk mají komplexní strukturu, kterou často nelze zcela přesně definovat, jsou přirozeně variabilní a také nestabilní.

Z toho vyplývá i nutnost specifického přístupu regulačních úřadů k jejich schvalování, které vyžaduje doložení údajů z preklinických i klinických studií i pečlivé poregistrační sledování. Regulační úřad musí mít stanovena vědecká kritéria, podle nichž bude postupovat.

Biologika jsou značně strukturálně složitá a různorodá léčiva. Specifický soubor strukturálních znaků, jež nesou, je podstatný pro zamýšlený terapeutický účinek (může jít například o sekvenci aminokyselin, glykosylaci apod.). Již nepatrná změna struktury může znamenat výrazné ovlivnění jejich účinnosti. Neúmyslná chemická modifikace může rovněž výrazně ovlivnit jejich imunogenicitu, tedy schopnost navodit imunitní reakci.

Ve zmíněném článku se diskutuje o umožnění snadnějšího pronikání biosimilars na trh v USA, a to díky legislativně podpořenému zjednodušení procesu jejich registrace. Tento postup je zdůvodněn tím, že s využitím znalostí o referenčním biologickém přípravku, který již byl schválen, lze vynechat zbytné (tudíž neetické) preklinické i klinické studie, což znamená zkrácení procesu registrace a také snížení nákladů.

Článek je mimo jiné zaměřen na úskalí, která se mohou při schvalování biosimilars vyskytnout. Uvádí se v něm, že pokrok v charakterizaci a znalosti o biologických přípravcích umožňuje prokázat, že některé přípravky jsou vysoce podobné referenčním přípravkům. Od poloviny 90. let existují například analytické metody, jež jsou užívány k charakterizaci změn, k nimž dochází ve výrobním procesu u určitých biologik.

Preklinické a klinické studie pomáhají odstranit zbývající pochybnosti o podobnosti přípravků, které byly vyrobeny před těmito změnami a po nich. Ke zkvalitnění procesu schvalování přispívá i prohlubující se zkušenost regulačních úřadů se zkrácenými registračními procedurami chemicky syntetizovaných léčiv, i když proces schvalování biosimilars nelze z výše uvedených důvodů strukturálních i výrobních odlišností přiblížit procesu schvalování klasických generik.

Biosimilars sice nejsou generika, ale…

FDA (americký Úřad pro kontrolu potravin a léků) sleduje regulační kroky, které jsou na tomto poli činěny v Evropě. První směrnici týkající se schvalování biosimilars publikovala EMA (Evropská léková agentura) v roce 2003, první podobný biologický přípravek byl registrován v roce 2006. EMA má stanovena přísná kritéria, která musejí být pro registraci biosimilars dodržena.

Je nezbytné doložit údaje o toxicitě ze studie na zvířatech, dále farmakokinetickou studii s různým způsobem podání přípravku, provedenou na zdravých dobrovolnících. Dále musejí být doloženy údaje z klinických studií, zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti, se zvláštním zřetelem na výše zmíněnou imunogenicitu. Kromě těchto obecných kritérií EMA vytvořila i specifické požadavky pro jednotlivé typy biologických přípravků.

V návrhu evropské směrnice pro „biosimilární“ monoklonální protilátky je stanoven design studií ověřujících biologickou podobnost, včetně hodnocené populace, farmakodynamických parametrů a cílů těchto klinických hodnocení. Je možné, že rozsah požadovaných preklinických i klinických studií půjde v budoucnu zúžit, pokud se podaří shromáždit podrobnější informace o referenčním i podobném přípravku jinými metodami (například fingerprint‑like charakterizací, která byla využita při schvalování generického enoxaparinu).

Schvalování biosimilars tedy představuje řadu úskalí a má svá specifika. Evropský a americký přístup se dílčím způsobem hodnocení sice mohou lišit, snahou všech regulátorů je však dovolit proniknout na trh pouze takovým přípravkům, jež jsou prokazatelně kvalitní, účinné a pro pacienty bezpečné.

Do budoucna může mít FDA, podle nové legislativní úpravy, možnost podpořit „vyšší standard podobnosti“ – zaměnitelnost referenčního a biosimilárního přípravku. Výrobce by v takovém případě měl doložit, že lze očekávat stejné klinické výsledky při podání biosimilars jakémukoli indikovanému pacientovi a že rizika, spojená se záměnou těchto dvou přípravků, nebudou větší než rizika spojená s podáváním referenčního přípravku. Vzhledem k podstatě a značné variabilitě biologik bude muset FDA tato kritéria velmi pečlivě stanovit, stejně jako zajistit mechanismy, aby přípravky, které nejsou považovány za zaměnitelné, nebyly zaměněny neúmyslně.

V nadcházejících letech vyprší patentová ochrana desítkám dalších originálních biologických přípravků. Průnik biosimilars na trh sice z výše uvedených důvodů nebude znamenat tak výrazný pokles nákladů, jako tomu bylo u klasických generik, přesto by dostupnost podobných biologických přípravků měla vést ke snížení cen biologik a ke zvýšení dosažitelnosti biologické léčby pro širší skupiny pacientů.

-------

autor: ime

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune