Je možné chápat glifloziny jako statiny 21. století?

Glifloziny představují jeden z největších zlomů ve farmakoterapii vůbec. A v mnohém jde o překvapivý příběh. Tyto léky byly původně zamýšleny jako antidiabetika s tím, že jejich mechanismus účinku je vlastně prostý – ke kontrole glykémie přispívají navozením terapeutické glykosurie. Mezitím však prokázaly pleiotropní efekt, a to nejen na kardiovaskulární systém. Nyní jsou vedle diabetu 2. typu (T2DM) schváleny také v indikacích srdečního selhání napříč celým spektrem ejekční frakce levé komory (EF LK) a chronického onemocnění ledvin (CKD). „Přední americký kardiolog Eugene Braunwald dokonce inhibitory SGLT‑2 označil za statiny 21. století. Na statiny dnešní optikou sice nahlížíme jako na běžné léky, svého času se ale jednalo o naprosto převratná farmaka a i dnes představují základ léčby dyslipidémie. Statiny přitom díky ovlivnění klíčového rizikového faktoru kardiovaskulární morbidity a mortality zachránily desítky milionů životů a zamezily stovkám milionů kardiovaskulárních příhod. S glifloziny mají společné také to, že vykazují přídatné efekty a pleiotropní účinek,“ uvedl během výročního kongresu České internistické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

První rozsáhlá data o kardioprotektivním efektu gliflozinů byla představena v registrační studii typu CVOT (car­dio­vas­cu­lar outcome trial) s empagliflozinem EMPA‑REG OUTCOME. Em­pa­gli­flo­zin v ní u osob s T2DM velmi časně a robustně redukoval riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 35 procent, riziko kardiovaskulární mortality o 38 procent a kompozitní parametr 3P‑MACE (celková mortalita, fatální IM, nefatální cévní mozková příhoda) o 14 procent. Vzhledem k tak zásadnímu účinku na kardiovaskulární systém byla látka následně testována u osob se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) bez ohledu na přítomnost diabetu ve studii EMPEROR‑Reduced. Této práce se zúčastnilo 3 730 nemocných s poměrně pokročilou systolickou dysfunkcí myokardu, jednalo se nejčastěji o pacienty NYHA II s průměrnou EF LK 27 %. Převážná většina z nich užívala betablokátor, inhibitor ACE (ACEI), respektive sartan, a antagonistu mineralokortikoidních receptorů (MRA). Medián délky sledování dosáhl 16 měsíců, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci událostí primárního sledovaného parametru (kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin a první hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání) o 25 procent (HR 0,75; 95% CI 0,65–0,86; p < 0,001). Empagliflozin ve studii EMPEROR‑Reduced vykázal významný efekt nad rámec již poměrně komplexní standardní medikace. Podstatné přitom bylo, že k zamezení jedné příhodě stačilo během 16 měsíců léčit 19 pacientů (NNT). Ještě výraznější byl účinek na redukci opakovaných hospitalizací pro srdeční selhání, které nejenomže snižují kvalitu života postižených, ale jsou také varovným prognostickým znakem. V aktivní větvi došlo k snížení relativního rizika o 30 procent (HR 0,70; 95% CI 0,58–0,85; p < 0,001). Výsledky byly konzistentní bez ohledu na přítomnost T2DM.

Léčba pacientů s HFrEF se opírá o kombinaci betablokátoru, ACEI nebo ARNI, MRA a právě jmenovitě empagliflozinu nebo léku ze stejné skupiny dapagliflozinu, což je podpořeno rozsáhlou evidencí. V případě srdečního selhání se zachovanou (HFpEF) nebo mírně sníženou (HFmrEF) EF LK nad 40 % je ale situace složitější a dlouhou dobu nebyly dostupné žádné práce prokazující jednoznačný benefit farmak v celé šíři pacientů tak, jako je tomu u HFrEF. To se změnilo s publikací studie EMPEROR‑Preserved, do které bylo zařazeno 5 988 nemocných právě s EF LK nad 40 % (tedy s HFpEF i HFmrEF). Randomizováni byli buď k empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu, všichni užívali standardní terapii srdečního selhání. Medián délky sledování byl 26,2 měsíce, během kterých vedlo užívání empagliflozinu k redukci shodných událostí shodného primárního sledovaného parametru jako v EMPEROR‑Reduced o 21 procent (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,90; p < 0,001). „Empagliflozin se tak stal prvním gliflozinem, který dosáhl přesvědčivé evidence ve smyslu snížení kardiovaskulární mortality nebo hospitalizací u pacientů se srdečním selháním v celém rozsahu EF LK,“ komentoval prof. Vrablík.

Glifloziny inhibují receptor SGLT‑2
v ledvinných tubulech, čímž zamezují zpětnému vstřebávání glukózy a sodíku a na základě osmotického gradientu též vody. Obnovením tubuloglomerulární zpětné vazby přes macula densa distálního tubulu vede jejich užívání ke zvýšení tonu vas afferens a s tím spojenému omezení patologické renální hyperfiltrace. Právě hyperfiltrace je z velké části zodpovědná za progresi nefropatie, rozvoj proteinurie a pokles míry glomerulární filtrace (eGFR). Ke snížení intraglomerulárního tlaku vede i užívání ACEI a sartanů, ty ale způsobují naopak dilataci vas efferens. Glifloziny a inhibitory RAAS se tak ve svém renoprotektivním účinku navzájem komplementárně doplňují. Vzhledem k posílení vylučování vody vedou glifloziny k určitému diuretickému efektu, který ale není tak významný, jak se dříve soudilo, spíše přispívá k celkově pozitivnímu efektu léků. Užívání gliflozinů ale potencuje účinek jiných diuretik. Léky kromě toho mají vlastní metabolický účinek na kardiomyocyty a endotel, který společně s optimalizací iontového a vodního hospodářství vede k reverzní remodelaci levé komory, snížení zánětlivé odpovědi v srdeční a endotelové tkáni a celkově k pozitivním kardiovaskulárním efektům. Jejich užívání zvyšuje inzulinovou senzitivitu a naopak snižuje tělesnou hmotnost.

Glifloziny a srdeční selhání

Podávání gliflozinů pacientům se srdečním selháním se z pohledu kardiologa podrobně věnoval prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FNUSA v Brně. Podle odborných doporučení ESC pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2021 je v léčbě HFrEF doporučeno nasazení čtyř základních lékových pilířů k redukci celkové mortality – betablokátoru, ACEI nebo ARNI, MRA a právě empagliflozinu nebo dapagliflozinu, respektive u pacientů s kongescí je k symptomatické léčbě vhodné přidat kličková diuretika (třída doporučení I, úroveň evidence A). „Nová doporučení postavila jednotlivé zástupce základní lékové čtyřky na stejnou úroveň a akcentují nutnost jejich co nejrychlejšího zavedení do medikace. Vymezují se tak proti předchozí sekvenční strategii, při které byly léky zaváděny postupně s titrací na maximální tolerovanou dávku a až teprve při nedostatečném účinku zapojení další lékové skupiny. Ukázalo se totiž, že všechny základní léky mají příznivý vliv na kardiovaskulární prognózu a každý pacient by tak měl užívat všechny, pokud není důvod proti. Zatímco při sekvenčním zapojování dalších léků s up‑titrací na cílovou dávku zpravidla trvalo nasazení maximální terapie šest a více měsíců, podle nového přístupu lze dosáhnout zapojení všech čtyř základních léků během maximálně čtyř týdnů, případné úpravy dávky se dělají až potom. V ideálním případě se u pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání všechny čtyři lékové skupiny zavedou ještě za pobytu v nemocnici a titrace dávek se potom doporučí do ambulantní sféry. Přinejmenším u gliflozinů a ARNI nastupuje efekt velmi časně během jednotek týdnů a jakýkoli odklad zvyšuje riziko kardiovaskulární příhody,“ komentoval prof. Krejčí a pokračoval: „Širší paleta léčebných modalit umožňuje nastavit terapii na míru konkrétnímu nemocnému. Podle konsensu ESC a HFA z roku 2021 je vhodné rozlišovat celkem 11 klinických fenotypů pacientů na základě krevního tlaku, tepové frekvence a přítomnosti fibrilace síní nebo CKD. Například u pacienta s relativní bradykardií a sklonem k hypotenzi je potom vhodné redukovat dávky betablokátorů a při netoleranci snižovat ACEI nebo ARNI, respektive diuretika, je‑li to možné. Glifloziny mají v tomto konceptu zvláštní postavení, protože mohou být podávány v jednotné dávce ve všech zmíněných fenotypech, což demonstruje šíři jejich klinické účinnosti a bezpečnosti.“

Matematický model účinnosti jednotlivých sekvencí zavedení základních čtyř lékových skupin hodnotila práce Shen et al., uveřejněná letos v European Heart Journal. Ta využila data z šesti pivotních studií pro jednotlivé léky. Ponechání pacientů bez léčby vedlo během ročního období k teoretické incidenci hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin 280/1 000 pacientů a sekvence s pomalým zaváděním v pořadí inhibitor RAAS, betablokátor, MRA, záměna za ARNI a nakonec gliflozin během 24 týdnů (všechny látky zavedeny ve schématu během 22 týdnů, následuje up‑titrace) k incidenci 129/1 000 pacientů. Naopak nejlépe vyšlo zkrácené, celkem dvanáctitýdenní schéma (všechny látky zavedeny během osmi týdnů, následuje up‑titrace) s pořadím gliflozin, MRA, ARNI a betablokátor s incidencí uvedených příhod 81/1 000 pacientů. „V reálné praxi to jde samozřejmě většinou ještě mnohem rychleji, všechny čtyři látky je možné nasadit ještě za hospitalizace. Nasazení gliflozinu a MRA jako prvních se vyloženě nabízí, protože obě lékové skupiny nesnižují výrazně krevní tlak a mohou je dostat i nemocní se sklonem k hypotenzi, nemají vliv na tepovou frekvenci nebo fibrilaci síní, podávají se v jednotné dávce bez nutnosti úpravy z renálních nebo jiných důvodů a mají jen málo kontraindikací včetně poměrně benevolentní hranice snížení renálních funkcí. Zahájení terapie glifloziny ale komplikují úhradové podmínky, podle kterých musí být pacient předléčen ACEI nebo ARNI. Ať už je ale nakonec pořadí nasazení čtyř základních lékových skupin jakékoli, pokud se to zdaří v akcelerovaném schématu během dní nebo maximálně nízkých jednotek týdnů, tak pacienti jednoznačně profitují. Čím mladší pacient s HFrEF kombinaci dostane, tím větší z ní má také absolutní benefit. Například nemocnému ve věku 55 let přinese kombinační léčba 8,3 roku bez kardiovaskulárních příhod a prodloužení života o šest let. S účinnou terapií tak nelze otálet,“ upozornil.

Časné nasazení gliflozinu je velmi významné

Z pohledu internisty se gliflozinům věnovala MUDr. Sylvie Štrégl Hrušková z interního oddělení Nemocnice Rumburk. Ta otevřela své sdělení kazuistikou 43letého muže, který přišel do nemocnice s dušností. Dosud byl považován za relativně zdravého a praktický lékař mu i přes delší dobu trvání známého vysokého krevního tlaku (TK) a dyslipidémie nasadil jen režimová opatření. Jednalo se o přitom o kuřáka 20 cigaret denně s BMI 31 a významnou kardiovaskulární rodinnou anamnézou. Při příjmu mu byla zjištěna hyperglykémie 12,2 mmol/l s HbA1c 78 mmol/mol a naměřen TK 150/85 mm Hg a tepová frekvence 100/min. Klinicky pacient spadal do kategorie NYHA III. Kardiospecifické enzymy byly zvýšené, ovšem bez dynamiky, a NT‑proBNP dosáhlo 2 130 ng/l. Na EKG byla zachycena fibrilace síní, ale bez ischemických změn, na echokardiografii byla pozorována difuzní hypokineze s EF LK 30–35 % a dilatace síní, bez chlopenních vad. Pro vysoké riziko byla po kompenzaci doplněna katetrizace koronárních tepen s nálezem neobliterující aterosklerózy. „Pacientovi bylo i přes velmi mladý věk diagnostikováno HFrEF na podkladě neischemické kardiomyopatie a T2DM. Po akutním zajištění byl propuštěn z nemocnice s příznaky NYHA II s antikoagulací, ACEI, betablokátorem, kličkovým diuretikem, spironolaktonem, rosuvastatinem, metforminem a právě empagliflozinem. Časné nasazení posledního jmenovaného je velmi významné, protože k separaci křivek závažných příhod došlo ve studiích už po 17 dnech léčby. Jakýkoli odklad tak zvyšuje nemocným celkové riziko,“ komentovala a pokračovala: „Při terapii glifloziny je klíčová náležitá edukace nemocných. Měli by dodržovat dostatečný příjem tekutin, ovšem při současném srdečním selhání jen tak, aby nevznikaly otoky. Dále je třeba je poučit, že cukr v moči je běžnou součástí léčby a je třeba dodržovat dostatečnou hygienu k prevenci genitálních infekcí. Při probíhajících akutních onemocněních se glifloziny stejně jako další perorální antidiabetika vysazují, jejich ponechání může zvyšovat riziko diabetické ketoacidózy, která je nicméně i tak vzácná. Ostatně z dostupných studií vyplývá, že bezpečnostní profil empagliflozinu je velmi příznivý, vážné nežádoucí účinky se vyskytují v nízké míře a obecně se nežádoucí účinky kromě častějších genitálních infekcí vyskytují v podstatě srovnatelně s placebem.“

CKD a kardiovaskulární onemocnění jsou úzce propojeny

Nefrologickou perspektivu doplnil MUDr. Jan Vachek z Nemocnice Klatovy a VFN v Praze: „Většina pacientů se srdečním selháním nebo diabetem je nemocná komplexně, T2DM až na výjimky v podstatě nejde mít izolovaně. Po dalších komorbiditách je ale namístě pátrat, kdykoli se objeví jakékoli z kardiovaskulárních nebo metabolických onemocnění se společnými rizikovými faktory typu dyslipidémie, hypertenze, T2DM, CKD nebo srdeční selhání. Cílem jejich léčby potom je vedle samotného prodloužení života také eliminace hospitalizací, zlepšení kvality života a zabránění komplikacím ve smyslu progrese orgánového postižení. Právě glifloziny působí komplexně napříč spektrem uvedeného typu onemocnění a jejich efekt vede k těmto výsledkům,“ komentoval a pokračoval: „Z pohledu nejenom nefrologa je potom dalším klíčovým cílem zpomalení rychlosti ztráty schopnosti glomerulární filtrace. CKD je ze své podstaty progresivní, protože ledviny nemají na rozdíl od jater žádnou regenerativní schopnost. Jakmile navíc podkročí počet nefronů mez odpovídající přibližně eGFR 60 ml/min/1,73 m2, dojde k přetížení zbývající části ledvin a roztočí se bludný kruh s jejich akcelerovaným zánikem a dalším přetěžováním. Namístě je tak zpomalení progrese a prodloužení času do nutnosti transplantace nebo u polymorbidních pacientů častěji dialýzy. Vzhledem k tomu, že CKD a kardiovaskulární onemocnění jsou úzce propojeny, se stoupajícím renálním rizikem stoupá i riziko kardiovaskulární a při výskytu jednoho by mělo být terapeuticky ovlivněno i to druhé. Proto nefrolog u nemocných s CKD rovnou nasazuje statiny a naopak kardiolog by se měl u každého svého pacienta zamyslet, v jakém stavu jsou jeho ledviny a zda by neprofitoval z nefroprotektivních látek, jako jsou ACEI nebo právě glifloziny.“

Vzhledem k mechanismu účinku gliflozinů s omezením patologické hyperfiltrace ledvinami došlo už ve studii EMPA‑REG Outcome záhy po jejich nasazení k rychlému poklesu eGFR o necelých 5 ml/min/1,73 m2, během dalších týdnů se eGFR částečně vrátila směrem k původní hodnotě a potom renální funkce stagnovala. Naopak pacienti na placebu zaznamenali progresivní a setrvalý pokles eGFR, křivky se protly asi po roce. „Vstupní dip vzniká reverzí maladaptivního mechanismu hyperfiltrace, který je pro ledviny škodlivý. K podobnému poklesu po nasazení dochází i u ACEI a sartanů a rozhodně není důvodem pro vysazení léků. Vstupní pokles je navíc plně reverzibilní, a pokud se od dlouhodobého trendu odečte, pak empagliflozin prakticky zastavil roční pokles eGFR. Platí přitom, že efekt na ledviny je vysoce příznivý i u diabetiků, u kterých gliflozin neměl značný vliv na kontrolu glykémie. Nefroprotektivita tak velmi pravděpodobně souvisí s již zmíněnými pleio­trop­ní­mi účinky nad rámec prosté glykosurie,“ dodal MUDr. Vachek.

CKD a srdeční selhání jsou komplexními komplikacemi diabetu

A konečně závěrečné slovo patřilo na tomto interdisciplinárním fóru diabetologovi. MUDr. Jan Šoupal z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze připomněl, že diabetes definuje kromě hyperglykémie také vysoké riziko mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. „Na jejich záchyt a léčbu diabetologové v jednu dobu do jisté míry rezignovali, v posledních letech se to ale výrazně zlepšilo, což souvisí také s dostupností účinné terapie. CKD a srdeční selhání se tak stávají komplexními komplikacemi diabetu, o které by se měl diabetolog alespoň částečně postarat. Už nyní probíhají pravidelné screeningy vysoce rizikových diabetiků ve smyslu každoročního vyšetření očního pozadí a záchytu nefropatie pomocí stanovení albuminurie a eGFR. V diagnostice srdečního selhání jsou ale diabetologové limitováni tím, že dosud nemohou nasmlouvat stanovení natriuretických peptidů jako internisté. Každoroční stanovení natriuretických peptidů a vysoce senzitivních troponinů přitom u vysoce rizikových pacientů, jakými diabetici jsou, doporučují například nové společné guidelines AHA a ADA. Srdeční selhání je podle nich klasifikováno do skupin, kdy skupina A onemocnění ještě vůbec nemá, ale je v riziku a měla by být screenována, skupina B potom onemocnění již má, zůstává ale zatím asymptomatické. V evropských doporučeních takový postup zatím zaznamenán není, ale dává racionální smysl. U nás jsou diabetologové zatím odkázáni jenom na anamnestická data a fyzikální vyšetření, případně echokardiografii. Tímto způsobem ale zůstávají přehlédnuti zejména pacienti v časných stadiích, u kterých by nasazení účinné léčby přineslo dlouhodobý benefit,“ zamyslel se.

MUDr. Šoupal představil nový algoritmus České diabetologické společnosti pro mezioborovou spolupráci zahájení léčby inhibitory SGLT‑2 u diabetiků z jiné než diabetologické indikace: „Vzhledem k tomu, že glifloziny mají komplexní vliv na metabolismus glukózy, je u diabetiků namístě určitá obezřetnost, ačkoli se jedná o mimořádně bezpečné léky a vážné nežádoucí účinky jsou spíše vzácné. Za diabetologickou společnost se přimlouváme za to, aby u diabetiků prvního typu byl před nasazením gliflozinu diabetolog konzultován vždy. Tyto látky nejsou pro tuto skupinu pacientů primárně určeny, byť diabetes prvního typu není kontraindikací. Přesto se jedná o nemocné s vyšším rizikem euglykemické diabetické ketoacidózy a pacient by měl být o tomto riziku a případném postupu, pokud nastane, komplexně edukován, zároveň je většinou třeba upravit i dávky inzulinů. U pacientů s T2DM je situace jednodušší, glifloziny mohou internisté, nefrologové nebo kardiologové zahájit většinou samostatně a diabetologa pouze informovat telefonicky nebo i jen prostřednictvím lékařské zprávy. Pokud pacient užívá medikaci se zvýšeným rizikem hypoglykémií (inzulin, deriváty sulfonylurey), má hypoglykémie v osobní anamnéze, HbA1c pod 53 mmol/mol, porušené rozpoznávání hypoglykémií nebo eGFR pod 0,75 ml/s/1,73 m2, pak je namístě konzultace s diabetologem se zvážením úpravy léčby diabetu. Žádný z uvedených znaků ale opět není kontraindikací léčby glifloziny, spíše je třeba se s diabetologem domluvit tak, aby léky byly podávány maximálně bezpečně,“ dodal.