Jeden hot, druhý čehý, a přesto táhnou jedním směrem

„Když jeden říká hot a druhý čehý, nemusí to být na škodu“ – tak zněl podtitul sympozia společnosti Novartis, které proběhlo v rámci letošního již XXV. sjezdu českých kardiologů. Tento název se vztahoval k duálnímu účinku nové lékové skupiny označované zkratkou ARNI, která právě vstupuje do léčby srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí.

Setkání otevřel prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. V úvodu svého sdělení připomněl definici srdečního selhání. Jde o stav, kdy srdce není schopno při normální žilním návratu čerpat krev v souladu s potřebami metabolismu tkání nebo je toho schopno jen při zvýšení plnicích tlaků komor.

Srdeční selhání podle prof. Pudila představuje onemocnění podceňované jak co do závažnosti, tak co do četnosti. Ve vyspělých zemích postihuje jedno až dvě procenta populace. Jeho prevalence stoupá s věkem, v populaci nad 70 let má srdeční selhání každý desátý jedinec. „Jde o stále se zhoršující epidemii, která při současné personální situaci v českých nemocnicích bude o to dramatičtější,“ řekl prof. Pudil.

Pohled na patofyziologii srdečního selhání doznal v posledních dekádách značné změny. „V současnosti je akceptován hemodynamický model v kontextu neurohumorální aktivace a progresivní přestavby na makroskopické i ultrastrukturální úrovni.“

Jen klid a digitalis… a pak také diuretika

Stejně tak významné změny nastaly v léčbě srdečního selhání – i když dlouho se na tomto poli nedělo téměř nic. Zde se prof. Pudil podíval hlouběji do minulosti. „V roce 1931 Paul Dudley White v učebnici kardiologie píše: ‚Pro nemocné se srdečním selháním je pouze klid a digitalis.‘ Tito nemocní umírali a lékaři byli dlouho bezradní. Ani o padesát let později se terapie příliš nezměnila, vlastně přibyla jen diuretika.“ To prof. Pudil dokumentoval citací z třetího vydání publikace The Heart J. W. Hursta z roku 1974. Zde se uvádí: „Je namístě snížit fyzickou aktivitu a podávat thiazid každý den spolu s draslíkem. Pokud to nestačí, použijte furosemid, a jestliže stále efekt není dostatečný, tyto léky kombinujte.“

K rozvoji terapie, která alespoň částečně mění prognózu nemocných, došlo až v posledních dvou, třech dekádách a tento vývoj stále nabírá na dynamice, zvláště u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí. Prvními léky, které zasáhly do patofyziologie onemocnění, byly betablokátory. „Tato léková skupina byla zpočátku, tedy v osmdesátých letech, napadána a prosadila se až v letech 1995 až 2000. Dodnes platí, že ji nasazujeme pouze tehdy, když je pacient stabilizovaný, pak teprve má z betablokátorů užitek.“

Sartany a inhibitory ACE působí na různých místech, účinek ale mají podobný

Myšlenka, že nemocní se srdečním selháním budou mít prospěch z ovlivnění systému RAAS, se zhmotnila v inhibitorech ACE. „Předpokládalo se, že tyto léky ovlivňují hemodynamiku, k tomu později přibývaly poznatky o tom, že zasahují do procesu remodelace cévní i myokardiální. Blokátory receptoru AT₁ pro angiotensin II – sartany – sice nepůsobí na stejném místě jako inhibitory ACE, ale mají velmi podobné účinky.

Další mezník znamenali antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA), což v dnešní době znamená především eplerenon. Vedle farmakologie se paralelně rozvíjela chirurgická a přístrojová léčba, ať už v podobě resynchronizační terapie, nebo levostranných podpůrných systémů.

Poslední významný zlom pak představuje nová léková skupina označovaná jako ARNI (antagonisté receptoru angiotensinu II a inhibitory neprilysinu), zatím zastoupená jediným přípravkem – sacubitril/valsartanem. Tento lék byl do praxe schválen především na základě studie PARADIGM‑HF. „Ta je jedním z mála pozitivních opěrných bodů v záplavě studií, které u srdečního selhání nevyšly,“ řekl prof. Pudil a podrobněji se věnoval tomu, co stojí za pozitivními účinky takové terapie. Duální účinek v tomto případě stojí na současné inhibici systému RAAS sartanem a blokádě degradace natriuretických peptidů sacubitrilem.

Na jedné straně zde jsou kompenzatorní mechanismy založené na systému RAAS, sympatickém nervovém systému, vasopresinu nebo endotelinu. U zdravých jedinců působí vesměs příznivě, u nemocných se srdečním selháním však tomu tak není. Aktivace RAAS mimo jiné vede k vazokonstrikci a způsobuje retenci sodíku a vody, což má za následek chronické přetížení srdce, fibrotické změny srdečního svalu a posléze jeho remodelaci. „Je zde ale také fylogeneticky velmi starý systém natriuretických peptidů, který to do značné míry kontrareguluje,“ vysvětlil prof. Pudil.

Účinky natriuretických peptidů jsou vesměs pozitivní – zvyšují natriurézu (inhibicí reabsorpce sodíku v distálním nefronu), zlepšují perfuzi ledvin a zvyšují glomerulární filtraci. Snižují fibrotickou přestavbu myokardu a zpomalují jeho hypertrofii. Působí relaxaci hladké svaloviny cév, respektive vazodilataci, a to v systémovém i plicním řečišti. ANP přitom představuje velmi rychlou odpověď organismu na změny cirkulace, BNP přebírá hlavní roli v pozdějších fázích přetížení myokardu.

„Snaha o terapeutické využití tohoto působení natriuretických peptidů u myokardu s vyčerpanými metabolickými rezervami a nízkou kontraktilitou není nová, trvá alespoň dvacet let, ale teprve nyní se dostává do klinické praxe.“ Toto úsilí šlo dvěma směry. Prvním z nich bylo podání syntetických natriuretických peptidů, což podle řady studií má pouze dočasný vliv. Druhou, mladší cestou je ovlivnění degradace těchto látek. To v praxi znamená blokádu neprilysinu, enzymu, který štěpí natriuretické peptidy. Neprilysin (neutrální endopeptidáza, vazopeptidáza) inaktivuje nejen natriuretické peptidy (ANP, BNP, CNP), ale i další působky (enkefaliny, oxytocin, gastrin, substanci P, bradykinin a rovněž angiotensin I a II). Kromě myokardu a cév se nachází například i v mozku nebo ledvinách. Během vývoje tohoto konceptu se ukázalo, že nejúčinnější je současná inhibice neprilysinu a bezpečné ovlivnění RAAS. Je to dáno i tím, že jedním ze substrátů pro neprilysin je také angiotensin II. I proto je třeba zajistit, aby receptor AT₁ nebyl nadměrně stimulován, což by vedlo k vazokonstrikci.

Požadavek na takové účinné a zároveň bezpečné duální působení se podařilo naplnit až v podobě sacubitril/valsartanu. Ten představuje supramolekulární komplex šesti molekul sacubitrilu a šesti molekul valsartanu – nejde tedy o pouhou fixní kombinaci, ale skutečnou chemickou vazbu. Podání tohoto komplexu vede k inhibici neprilysinu sacubitrilem a blokádě receptorů AT₁ valsartanem. „Záhy po aplikaci léku dojde ke změně koncentrace natriuretických peptidů. Zvyšuje se koncentrace BNP, protože se zablokuje odbourávání této látky. Současně o 15 až 20 procent poklesne koncentrace NT‑proBNP – ten není tímto mechanismem štěpen a v důsledku léčby se ho tvoří méně. Významný pozitivní efekt terapie sacubitril/valsartanem je dán také zvýšením koncentrace ANP,“ popsal prof. Pudil, než své sdělení zakončil: „Máme tu novou skupinu léčiv, zastoupenou zatím jedním přípravkem, jehož účinnost a bezpečnost je ověřena v obrovské studii. Příznivě ovlivnil celkovou a kardiovaskulární mortalitu i symptomy srdečního selhání. S překvapením je možné konstatovat, že redukoval i výskyt náhlé smrti. Po dlouhé době, kdy jsme sledovali přehlídku studií, které vyšly zcela negativně, je tady lék, který má za sebou silná data ukazující, že máme pacientům možnost nabídnout něco nového. Byl bych rád, kdyby se velmi brzy dostal do běžné praxe a my s ním mohli pracovat.“

Studie, na kterou jsme dlouho čekali

Dalším přednášejícím sympozia byl prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. I on nejprve zdůraznil, že mortalita pacientů se srdečním selháním zůstává stále velmi vysoká: „Přibližně 50 procent pacientů umírá do pěti let, čímž se srdeční selhání blíží většině malignit.“ Pak se již podrobněji zaměřil na data ze studie PARADIGM‑HF, která porovnávala sacubitril/valsartan oproti inhibitoru ACE enalaprilu. „Tato studie zařadila populaci, kterou označujeme jako stabilní pacienti. Toto označení ale může být zavádějící. U nemocných se středně sníženou ejekční frakcí skutečně dochází k fenoménu, kterému říkáme období stability, kdy se pacient příliš nehorší. Stabilní nemocný ale neexistuje, u každého pacienta onemocnění v nějaké míře progreduje, i když se symptomy po určitou dobu v čase neprohlubují. Stále však dochází k progresi procesů spojených se srdečním selháním – sarkopenie, poklesu renálních funkcí, rozvoje inzulinové rezistence, omezení krvetvorby a mnoha dalších.“

Do studie PARADIGM‑HF vstoupilo 8 399 nemocných se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí a zvýšenou koncentrací natriuretických peptidů. Na začátku byla hranicí pro vstup do studie ejekční frakce pod 40 procent, pak byla hranice snížena na 35 procent.

Studie začala zaváděcí fází, kdy všichni nemocní byli exponováni sacubitril/ valsartanu i enalaprilu, aby se zjistilo, že jsou schopni tato léčiva tolerovat. Poté byli pacienti randomizováni do dvou skupin. V rameni se studijní látkou byl sacubitril/valsartan titrován až do dávky 97/103 mg dvakrát denně, v kontrolním rameni byl titrován enalapril do dávky 10 mg dvakrát denně. „Specifikem této studie je, že se v kontrolním rameni podařilo dosáhnout vysoké dávky enalaprilu, sacubitril/valsartan zde tedy byl testován proti důkladné inhibici ACE,“ zdůraznil prof. Linhart.

Při léčbě sacubitril/valsartanem relativní riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo první hospitalizace z důvodu srdečního selhání, což byl primární kombinovaný cílový ukazatel studie, pokleslo o 20 procent, u úmrtí z kardiovaskulární příčiny byl dokumentován pokles o 20 procent, u hospitalizace pro srdeční selhání o 21 procent a celková mortalita byla redukována o 16 procent. „U všech těchto parametrů došlo k výraznému a statisticky signifikantnímu snížení. Dlouho jsme čekali na studii, která by přinesla takový zvrat,“ komentoval prof. Linhart.

Pacienti byli stratifikováni podle celé řady charakteristik (kromě věku a pohlaví například podle třídy NYHA, glomerulární filtrace, přítomnosti diabetu, výše systolického krevního tlaku, výše ejekční frakce nebo přítomnosti fibrilace síní). Výsledky studie PARADIGM‑HF byly konzistentní napříč těmito předem definovanými skupinami. „Tato data jsou velmi homogenní, je až zarážející, jak všichni pacienti z léčby ARNI měli užitek.“

Prof. Linhart se dále soustředil na některé výsledky, které zůstaly při primární prezentaci studie poněkud upozaděny. Šlo například o spektrum příčin úmrtí. Pokud pacient ve studii zemřel, tak v 81 procentech to bylo z kardiovaskulární příčiny – a to nejčastěji na náhlou srdeční smrt. „Ale i náhlá úmrtí byla sacubitril/valsartanem pozitivně ovlivněna, a to rovněž o dvacet procent. To jsou opět velmi příznivé a velmi zajímavé výsledky.“

Podobně konzistentní závěry přinesla další analýza, která se zaměřila na potenciál sacubitril/valsartanu, pokud se primární cílový ukazatel rozšířil o „měkčí“ ukazatele, jako je nutnost ošetření na urgentním příjmu nebo nutnost zesílení ambulantní léčby srdečního selhání. A i zde bylo dokumentováno snížení relativního rizika v rameni se sacubitril/ valsartanem zhruba o dvacet procent.

I prof. Linhart upozornil, že zvýšené koncentrace BNP při léčbě sacubitril/valsartanem nejsou známkou selhávání terapie, ale odrážejí inhibici neprilysinu. „U srdečního selhání jsou koncentrace BNP a NT‑proBNP podobné. V přítomnosti inhibitoru neprilysinu to neplatí – BNP je substrátem pro neprilysin. Zvýšené koncentrace BNP odrážejí účinek samotného sacubitrilu. BNP tedy není v takovém případě možné využít pro monitoraci srdečního selhání, v tomto případě je nutno hodnotit NT‑proBNP.“

Kliniky samozřejmě zajímá, jak rychle lze očekávat efekt takové terapie. Ve studiích s inhibitory ACE to trvalo několik měsíců, než se se křivky začaly rozevírat, ve studii PARADIGM‑HF došlo k separaci už po dvou týdnech, kdy se začala projevovat nižší nutnost hospitalizace při léčbě sacubitril/valsartanem.

Nutnost hospitalizace roztáčí spirálu progrese

Prof. Linhart se zamyslel i nad otázkou, proč je nutné věnovat takovou pozornost právě hospitalizacím. „Jistě, každá země má jiný práh pro přijetí do nemocnice. Všude ale platí, že kardiovaskulární mortalita s každou další hospitalizací významně stoupá. Léčba sacubitril/valsartanem redukovala kromě prvních hospitalizací i počet rehospitalizací, a to o 29 procent. Největší riziko je v prvních měsících po hospitalizaci, i proto je důležité, aby terapie působila rychle. Benefit podání ARNI byl v prvních třech měsících výrazný a díky němu došlo k významnému snížení četnosti rehospitalizací ze všech příčin i rehospitalizací pro srdeční selhání ve 30 i 60 dnech.

V závěru svého sdělení se prof. Linhart podíval i na vliv podávání ARNI na renální parametry. „Kardiorenální interakce u nemocných se srdečním selháním je výrazná. Pacienti se srdečním selháním jsou náchylní ke vzniku kardiorenálního syndromu. Klesá u nich průtok krve ledvinou, v ledvině se může objevit městnání, aktivace sympatiku vede k vazokonstrikci, což ústí v konstrikci aferentní i eferentní arterioly. Glomerulární filtrace klesá, rozvíjí se inzulinová rezistence, případně diabetes, které ledvinu dále poškozují. Klesající renální funkce pak samozřejmě zpětnovazebnými mechanismy přispívají k rozvoji srdečního selhání.“

Před použitím ARNI může vzniknout obava, že vazodilatace povede k hypotenznímu účinku, který bude zhoršovat renální parametry. Sacubitril/valsartan skutečně vedl k většímu poklesu krevního tlaku než enalapril, tento rozdíl byl ale relativně malý – 3,2 mm Hg. „Rozdíl v tlaku vůbec nevysvětluje benefity, které tato léčba přinesla. Zároveň byl u pacientů léčených ARNI zaznamenán trend k pomalejšímu poklesu glomerulární filtrace. Renoprotektivní vliv byl vyjádřen více u nemocných s preexistujícím renálním postižením, méně pacientů v terminálním renálním selhání.

U nemocných s terapeutickým využitím blokády RAAS je nutné sledovat riziko vzniku hyperkalémie, a to zvláště tam, kde je podáván antagonista mineralokortikoidních receptorů. Ve studii PARADIGM‑HF však hyperkalémie na jakékoli úrovni byla méně častá při léčbě sacubitril/valsartanem než při podávání inhibitoru ACE enalaprilu. „Po delší době máme k dispozici novou léčbu srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí, která opravdu zafungovala proti už dost významně posílené standardní léčbě. Pacienti z terapie sacubitril/ valsartanem nepochybně profitovali. Poslední doporučení Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání zařadila tento přípravek na úroveň, kdy pacient při standardní léčbě je stále symptomatický. Pokud toleroval inhibitory ACE či sartany, má být zváženo převedení právě na sacubitril/valsartan,“ vysvětlil prof. Linhart.

Podle těchto guidelines se sacubitril/ valsartan doporučuje jako náhrada inhibitoru ACE ke snížení dalšího rizika hospitalizace pro srdeční selhání a následného úmrtí ambulantních pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, u nichž přetrvávají symptomy přes optimální léčbu inhibitorem ACE, betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidních receptorů.

V závěru sympozia MUDr. Jan Přeček z Centra pro léčbu srdečního selhání LF UP a FN Olomouc prezentoval dvě kasuistiky nemocných léčených sacubitril/valsartanem a hovořil o některých praktických aspektech použití této látky. Mimo jiné se zastavil u nutnosti přerušit podávání inhibitoru ACE nejpozději 36 hodin před první dávkou sacubitril/valsartanu. „Je to především pro riziko vzniku angioedému. V případě podání sartanu není třeba blokádu RAAS přerušovat, ale samozřejmě nelze k sacubitril/valsartanu podávat další sartan,“ zdůraznil.

Zdroj: MT