Jsou glifloziny vhodné i na fibrilaci síní?

Základní mechanismus účinku inhibitorů SGLT‑2 (gliflozinů) je relativně jednoduchý – tyto látky zamezují zpětnému vstřebávání glukózy z primární moči, a navozují tak řízenou glykosurii. Uplatnil se tak předpoklad, že jejich užívání by mohlo pomoci kompenzovat hyperglykémii diabetiků prostým navýšením ztráty glukózy. Postupně ale přibývala další, mnohdy překvapivá zjištění o pozitivním efektu gliflozinů. Výsledky provedených klinických studií prokázaly nejen jejich účinek na glykemickou kontrolu, ale ukázalo se, že látky vykazují robustní a na kontrole glykémie nezávislý renoprotektivní efekt a také efekt na srdeční selhání. Během dekády se tak zcela posunulo paradigma jejich použití. Přibývají i data ukazující na možné pozitivní ovlivnění fibrilace síní prostřednictvím inhibice SGLT‑2.

Glifloziny (inhibitory SGLT‑2) jsou léky používané již řadu let. Jejich hlavním mechanismem působení je inhibice receptoru SGLT‑2 v ledvině, který zodpovídá za zpětnou resorpci glukózy společně se sodíkem. I při tomto zdánlivě jednoduchém mechanismu mají dnes mnoho indikací, od diabetu mellitu 2. typu a chronického renálního selhání až po srdeční selhání bez ohledu na výši ejekční frakce. Podobně jako v minulosti u inhibitorů ACE či statinů, u kterých exponenciálně rostly důkazy pro jejich užívání, kontinuálně roste v čase evidence benefitu i u gliflozinů. Nově se ukazuje jejich efekt u pacientů s fibrilací síní a toto nové pole se otevírá hlavně pro dapagliflozin.

Fibrilace síní je velmi časté onemocnění, vyskytuje se přibližně u dvou procent populace. Nejvíce obávanými komplikacemi jsou embolizační příhody postihující mozek (cévní mozková příhoda) nebo končetiny formou akutní končetinové ischémie. Důsledkem neléčené fibrilace síní může být i vaskulární demence způsobená mnohočetnými mikroembolizacemi. Z tohoto důvodu jsou pacienti s fibrilací síní většinou dlouhodobě antikoagulováni. Praktickým vodítkem pro podání antikoagulace je CHA2DS2VA skóre (pro zajímavost – v nejnovějších doporučeních Evropské kardiologické společnosti [ESC] z roku 2024 z výpočtu skóre vypadlo pohlaví [1]).

Kromě antikoagulace se uplatňují dvě základní léčebné strategie. První z nich je snaha o nastolení a udržení sinusového rytmu (tzv. rhythm control). Preferovanou metodou je ablační výkon, dnes dominantně s využitím pulsního pole. Farmakologická léčba spočívá v podávání antiarytmik (v našich podmínkách hlavně propafenon či amiodaron). Obecně řečeno, čím dříve od diagnózy začneme se snahou udržet sinusový rytmus, tím lépe se nám podaří jej udržet. U některých pacientů dlouhodobě trpících fibrilací síní se spokojujeme s „rate control“, kdy hlavním cílem je zpomalit tepovou frekvenci alespoň pod 110/min. Někdy se provádí farmakologická či elektrická kardioverze, které se snaží zrušit fibrilaci síní, nicméně nezabrání její rekurenci. Analogicky se to dá přirovnat k počítači. Kardioverze je, jako když jej jednorázově vypneme a zapneme, avšak základní problém zůstává a může se objevit později v budoucnu. Ablace naopak upraví „špatné vedení“, čímž významně sníží riziko rekurence, musí však být provedena časně.

Vliv dapagliflozinu na velikost levé síně

Důležitým faktorem přispívajícím ke vzniku fibrilace síní je velikost levé síně (hranice normální hodnoty LAVI neboli indexovaného objemu levé síně je 34 ml/m²). Čím větší levá síň, tím je vyšší šance, že se nepodaří rate control. Studie DAPA‑MODA se problematikou velikosti levé síně přímo zabývala, bylo v ní zařazeno 162 pacientů s chronickým srdečním selháním nezávisle na ejekční frakci. Museli mít v posledních 12 měsících aspoň jednu hospitalizaci kvůli dekompenzaci chronického srdečního selhání a nesměli dříve užívat inhibitory SGLT‑2. Fibrilace síní v anamnéze nebyla vstupní podmínkou. Hlavním cílem bylo sledování objemu levé síně. Všichni pacienti dostali dapagliflozin v dávce 10 mg jednou denně a měli provedeno echokardiografické vyšetření při zařazení, po 30 dnech a po 180 dnech s hlavním zaměřením na parametry levé síně. Toto vyšetření vždy prováděl stejný operatér na stejném přístroji. Zatímco po 30 dnech nedocházelo ke statistické významnosti poklesu LAVI, po 180 dnech u 41,2 procenta pacientů došlo ke zlepšení LAVI o deset procent. Kromě velikosti levé síně byly sledovány i další ukazatele, např. po 180 dnech došlo k poklesu enddiastolických objemů (o 8 %) a endsystolických objemů (o 11,9 %), k poklesu NT‑proBNP (o 18,2 %), poklesu krevního tlaku i BMI. Jinými slovy, u této studie byl jednak prokázán benefit dapagliflozinu k redukci objemu levé síně (což by mělo i snížit riziko vzniku fibrilace síní), jednak dapagliflozin znovu prokázal benefity pro srdce jako celek. Nevýhodou studie může být, že nezahrnovala kontrolní větev s placebem [2].

Dapagliflozin a sekundární prevence fibrilace síní po katetrizační ablaci

Katetrizační ablace se používá stále více, i po tomto výkonu ale přetrvá pravděpodobnost, že se fibrilace síní může po zákroku vrátit. Proto se rovněž zkoumalo, zda by dapagliflozin nemohl snížit riziko rekurence. Do takto zaměřené studie bylo zařazeno 270 pacientů, z nichž 72 začalo užívat dapagliflozin po provedení katetrizační ablace (viz graf 1). Holter monitoring EKG byl proveden 3. a 6. měsíc po zařazení, následně každých 12 měsíců po dobu trvání studie. Po 18 měsících od zařazení do studie došlo k významnému poklesu rekurence fibrilace síní u pacientů užívající dapagliflozin oproti skupině bez gliflozinu – 8,3 vs. 30,8 procenta. Výskyt síňových tachykardií a flutteru síní se mezi skupinami nelišil. V této studii se efekt dapagliflozinu na rekurenci fibrilace síní začal projevovat již od 3. měsíce zařazení. Limitem této studie je, že proběhla pouze v jednom centru a že Holter monitoring byl pouze na 24 hodin [3].

Fibrilace síní u pacientů s DM2

V roce 2019 byla publikována studie DECLARE‑TIMI 58, do níž bylo zařazeno přes 17 160 diabetiků 2. typu (HbA1c ≥ 6,5 až < 12 procent), kteří měli KV onemocnění nebo byli v riziku jeho vzniku. Ukázalo se, že podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg denně oproti placebu vedlo k statisticky signifikantnímu snížení výskytu jednoho ze dvou primárních cílových ukazatelů studie – kombinace úmrtí z KV příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání, a to o 17 procent (HR = 0,83; p = 0,005) [4]. Následně proběhla zpětná analýza dat z této studie, tentokrát se zaměřením na fibrilaci síní (AF) a flutteru síní (AFL). Z 17160 pacientů, 1116 mělo známou AF/AFL při zařazení do této studie. Bylo zjištěno, že vzniklo 264 nových příhod AF/AFL u pacientů užívající dapagliflozin, zatímco 325 u pacientů užívající placebo. Zároveň u kohorty užívající dapagliflozin byl menší počet rekurence fibrilace síní, a to u 73 jedinců oproti 107 (viz graf 2). Jinými slovy i tato studie prokázala vliv dapagliflozinu na fibrilaci síní (i flutter síní), nejen v primární prevenci, ale i v rekurenci. Statisticky klesá riziko první AF/AFL o 19 %, celkový počet příhod AF/AFL o 23 %. Zajímavé je, že pokles počtu AF/AFL proběhlo I u pacientů, kteří měli při zařazení známou AF/AFL [5].

Jde o class‑effect gliflozinů?

Retrospektivní studie korejských autorů se zaměřila na efekt dapagliflozinu a empagliflozinu s diabetem mellitem 2. typu na incidenci fibrilace síní (celkem 137 928 pacientů u pacientů nově užívající gliflozin od května 2016 do prosince 2018). Bylo zjištěno, že pacienti užívající dapagliflozin měli významně nižší incidenci fibrilace síní než pacienti na empagliflozinu [6]. Zajímavé je, že tento nález byl stejný jednak u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (muži 55 let a starší, ženy 60 let a starší, 1 klasický rizikový faktor kardiovaskulárních chorob), jednak u nízkých (nesplňující kritéria k zařazení do vysoce rizikové skupiny). Efekt byl nezávislý na věku, pohlaví, BMI, délce známého diabetu mellitu 2. typu či renální funkce (viz graf 3). Recentní metaanalýzy poukázaly hlavně na prevenci vzniku fibrilace síní u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, zatímco zde se to prokázalo i u pacientů s nízkým rizikem. Během studie vznikla u 1 183 pacientů fibrilace síní, 553 u dapagliflozinové větve a 630 u empagliflozinové.

Recentně byla zveřejněna metaanalýza zahrnující 59 randomizovaných studií s celkem 108 026 pacienty týkající se efektu gliflozinů na prevenci vzniku fibrilace síní. V ní bylo zkoumáno více zástupců této lékové skupiny, kromě dapagliflozinu a empagliflozinu i kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin a tofogliflozin (viz graf 4). Z výše uvedených léků pouze dapagliflozin měl signifikantní efekt na redukci vzniku fibrilace síní v běžné populaci, zatímco u ostatních molekul byl dokumentován nesignifikantní vliv (sotagliflozin měl neutrální efekt). Rovněž u pacientů, kteří měli diabetes mellitus 2. typu a k tomu buď chronické renální selhání, či nemoc koronárních tepen, měl dapagliflozin významnější efekt na pokles vzniku fibrilace síní (o 28 %), zatímco empagliflozin a sotagliflozin neměly na četnost fibrilace síní významný vliv. U pacientů se srdečním selháním nedošlo k významnému poklesu nástupu fibrilace síní u žádného z gliflozinů, což může být dáno krátkým follow‑up u většiny zařazených studií [7].

Narůstá tak evidence, že dapagliflozin snižuje počet epizod fibrilace síní – a to jak primárních, tak rekurentních. Zmenšuje velikost levé síně a pomáhá udržet sinusový rytmus u pacientů po katetrizační ablaci. Je asi jen otázkou času, kdy se dostane do doporučení pro léčbu pacientů s již diagnostikovanou fibrilací síní. Dokud se nezmění guidelines a úhradová kritéria, velká část nemocných s fibrilací síní může užívat dapagliflozin z jiné indikace a my jako lékaři můžeme mít dobrý pocit, že je tím chráníme před závažnými příhodami. Data už jsou, proč je nevyužít v praxi?

Reference:

1. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314–3414. doi: 10.1093/eurheartj/ehae176.
2. Pascual‑Figal DA, Zamorano JL, Domingo M, et al.; DAPA‑MODA Study Investigators. Impact of dapagliflozin on cardiac remodelling in patients with chronic heart failure: The DAPA‑MODA study. Eur J Heart Fail. 2023;25(8):1352–1360. doi: 10.1002/ejhf.2884.
3. Noh HJ, Cha SJ, Kim CH, et al. Efficacy of dapagliflozin in improving arrhythmia‑related outcomes after ablation for atrial fibrillation: a retrospective single‑center study. Clin Res Cardiol. 2024;113(6):924–932. doi: 10.1007/s00392‑024‑02389‑3.
4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al.; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347–357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389.
5. Zelniker TA, Bonaca MP, Furtado RHM, et al. Effect of Dapagliflozin on Atrial Fibrillation in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Insights From the DECLARE‑TIMI 58 Trial. Circulation. 2020;141(15):1227–1234. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044183.
6. Lim J, Kwak S, Choi YJ, et al. Differing Efficacy of Dapagliflozin Versus Empagliflozin on the Risk of Incident Atrial Fibrillation in Patients With Type 2 Diabetes: A Real‑World Observation Using a Nationwide, Population‑Based Cohort. J Am Heart Assoc. 2024;13(3):e030552. doi: 10.1161/JAHA.123.030552.
7. Mariani MV, Manzi G, Pierucci N, et al. SGLT2i effect on atrial fibrillation: A network meta‑analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Electrophysiol. sdfasf