Kam vede terapeutická inercie u hypertenze?

Podle kvalifikovaných odhadů bude arteriální hypertenze v roce 2025 nejběžnějším nepřenosným onemocněním na světě, přičemž bez léčby polovina pacientů zemře na ICHS a 30 procent na cévní mozkové příhody. Varovné je, že všichni hypertonici bez rozdílu mají poškození ledvin, a měli by tak být vyšetřeni nefrologem. Včasná a účinná léčba dokáže zastavit progresi, či dokonce navodit regresi četných orgánových změn při hypertenzi. Je možné, že v budoucnu se bude počínající hypertenze léčit imunosupresí blokující T lymfocyty v ledvině. Zcela jistě se ale budou při léčbě hypertenze používat látky blokující komplement.

Květnový výroční sjezd České kardiologické společnosti v Brně přinesl i méně běžný pohled na arteriální hypertenzi – v rámci jednoho ze sympozií společnosti Servier se hovořilo o patofyziologii a chronologii orgánových změn při neléčené hypertenzi. Tyto změny zahrnují aterosklerózu, zvýšenou tepennou tuhost, hypertrofii a fibrózu levé komory srdeční, srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin.

Chronologie orgánových změn při hypertenzi

Na začátku vývoje patologické kaskády se objevuje především endoteliální dysfunkce. Další změny se týkají tepenné tuhosti a dál progreduje ateroskleróza, která vzniká na podkladě endoteliálního poškození. Hemodynamické změny při hypertenzi vedou k přetížení a hypertrofii levé komory srdeční. Další patologické změny se týkají ledvin (rozvíjí se albuminurie a renální insuficience). Hypertrofie levé komory a renální insuficience jsou následně spouštěči srdečního selhání a aterosklerotický proces vytváří terén pro vznik infarktu myokardu a ischemických cévních mozkových příhod (hypertenze je pak jedním z mohutných spouštěčů hemoragických iktů).

Na počátku patologických změn stojící endoteliální dysfunkce (ED) má celou řadu příčin, nejen hypertenzi. Studie ukazují (např. Ishihara et al., J Arrythmias 2012), že infuze acetylcholinu do koronárních cév za normálních okolností vede k vazodilataci, ovšem u osob s ED způsobuje naopak vazokonstrikci, což indukuje ischemické změny a celou řadu potenciálních komplikací. Jak doplnil prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., předseda České kardiologické společnosti, ED lze hodnotit i neinvazivně, pomocí celé řady metod. Velká část z nich využívá principu průtokem navozené vazodilatace. Měřením vazodilatace na obou pažích se daří eliminovat nežádoucí efekt, který vzniká zaškrcením toku krve do jedné z paží (algický efekt). Pokud je funkce endotelu zachovaná, tak se po uvolnění manžety objevuje průtokem navozená dilatace, kterou lze korigovat druhou paží, a tak ověřit, zda nedošlo k vazokonstrikci navozené stresem ze stažení paže. „Pacienti s hypertenzí mají konstantně zhoršenou endoteliální funkci, ale víme, že terapie v tomto směru funguje ideálně, zejména terapie založená na blokádě systému renin‑angiotensin. Máme k dispozici mnoho dat s inhibitory ACE a sartany, ale ukazuje se, že dobře fungují také blokátory kalciových kanálů,“ řekl prof. Linhart a doplnil, že terapeutická korekce by rozhodně měla nastat včas, dokud nedojde u pacienta k ED a následnému rozvoji aterosklerózy. „Naším cílem je zabránit akceleraci aterosklerotického procesu, který hlodá v každém jedinci. Přitom by nemusel, kdyby lidé žili zdravě a měli kontrolované všechny rizikové faktory,“ uvedl prof. Linhart. Dodal, že za takových okolností by se jedinci mohli pohybovat po optimální trajektorii přirozeného stárnutí tepen (Olsen et al., Lancet 2016). „Spousta z nás se ale vydává po červené křivce takzvaného předčasného stárnutí tepen. Zrychlené stárnutí tepen lze naštěstí ovlivnit farmakologicky – čím dříve a agresivněji začneme, tím lépe – tím vyšší je šance na posun pacientů na křivku průměrného, a tedy akceptovatelného stárnutí cév,“ shrnul prof. Linhart koncept EVA (Early Vascular Aging), při němž hraje hypertenze jednu z hlavních rolí.

Dalším parametrem, který je při nekompenzované hypertenzi velmi časně a do značné míry nevratně alterován, je tepenná tuhost. Za normálních okolností se pulsová vlna propaguje směrem do periferie a lékaři jsou schopni změřit rychlost této propagace. Platí, že čím vyšší je rychlost propagace pulsové vlny (PWV), tím větší je tuhost tepenného stromu, především centrálního, a tím je také horší prognóza pacienta. „Při tepenné tuhosti každý mililitr krve vypuzený do aorty vede ke vzestupu systolického krevního tlaku, což často vede ke vzniku systolické arteriální hypertenze a zároveň dochází k přetížení myokardu zvýšenou prací, kterou musí srdeční sval vyvinout, aby překonal tento odpor,“ vysvětlil prof. Linhart. Zvýšená tepenná tuhost ale také znamená, že se vlna nejen rychleji propaguje do periferie, ale také se rychleji z periferie odráží. A k tomu dochází vždycky, protože tepenný systém je uzavřený. Sumace dopředné a odražené vlny může být u starších osob nebo hypertoniků předčasná – pokud tomu tak je, posiluje systolickou komponentu a dál zvyšuje práci myokardu (a naopak nedochází k augmentaci v diastole, která je důležitá pro koronární perfuzi). „Jsme schopni konturu pulsové vlny měřit a stanovit tlaky, které panují v centrálním oběhu. Dá se dopočítat i augmentační index, tedy o kolik se zvýší pulsová vlna odraženou komponentou, která se vrátila tepenným stromem zpátky z periferie,“ nastínil prof. Linhart. Riziko, které spočívá v akceleraci PWV, se dá vyčíslit, a jak zdůraznil prof. Linhart, u osob, které kumulují rizikové faktory, a zejména mají hypertenzi, může akcelerace PWV nastat časně, což znamená zvýšené riziko KV komplikací (Ben Schlomo et al., J Am Coll Cardiol 2014). „Opět, jsme schopni ovlivnit i tuto komponentu celého patologického procesu. Blokáda RAS funguje v tomto ohledu excelentně, inhibitory ACE jsou schopny snížit rychlost propagace pulsové vlny a činí tak lépe než některá jiná antihypertenziva,“ dodal (Ong et al., J Hypertens 2011).

Při hypertenzi rovněž postupně progreduje zesílení cévní stěny a proces remodelace tepny. Dnes sice již není doporučeno měřit tloušťku intimy‑medie (IMT), ale přesto je známo, že kvantifikace tloušťky IMT a stanovení remodelace stěny predikuje KV riziko. Studie PREVENT (Balldassare et al., J Am Coll Cardiol 2012) ukázala, že pacienti s nejnižšími hodnotami IMT a s nejmenším počtem remodelací tepny jsou pacienti s nejnižším KV rizikem. Proč tedy není měření IMT doporučeno v klinické praxi? Zejména proto, že metoda není dobře standardizována, a vedla tak v praxi k odlišným výsledkům.

Dá se nicméně používat experimentálně, za účelem hodnocení efektu léků na remodelaci stěny. SECURE, podstudie studie HOPE, v tomto ohledu ukázala, co se děje při léčbě inhibitory ACE (Lonn et al., J Am Coll Cardiol 2001). Ve studii byla pacientům podávána buď nízká dávka ramiprilu 2,5 mg, nebo dávka 10 mg, nebo placebo. Pokles krevního tlaku byl u obou dávek ramiprilu prakticky identický, ale jen vyšší dávka zpomalila progresi růstu IMT. Ukázalo se, že teprve vyšší dávky tohoto inhibitoru ACE vedou k žádoucímu zvýšení koncentrací bradykininu.

Ateroskleróza může být velmi heterogenní proces, je proto otázkou, do jaké míry lze navodit její regresi. Jak upozornil prof. Linhart, jistě záleží na stupni progrese aterosklerotických plátů. Zajímavé je, že např. echogenita plátů predikuje riziko stejně jako přítomnost plátů, nebo dokonce ještě více. Jedna ze studií (Grønholdt et al., Circulation 2001) ukázala, že echogenita plátu predikuje riziko cévních mozkových příhod ještě lépe než přítomnost významné stenózy. Navíc je zřejmé, že echogenní pláty budou regredovat jen velmi těžko. Ve studii PERSPECTIVE (Bruining et al., Coronary Artery Disease 2009), podstudii velké studie EUROPA, byla prováděna intravaskulární ultrazvuková vyšetření u osob léčených buď perindoprilem, nebo placebem. Ukázalo se, že regrese byly schopny měkké, nekalcifikované a hypoechogenní pláty. „To opět potvrzuje, že terapie musí být časná, dokud je možné dosáhnout regrese aterosklerotických plátů,“ podtrhnul prof. Linhart.

Dalším poškozením, ke kterému při hypertenzi dochází, je hypertrofie levé komory srdeční. „Nehodnotíme jen hmotnost levé komory, protože víme, že remodelace může být komplexní. Levá komora může hypertrofovat co do tloušťky stěn, ale může se měnit i velikost dutiny levé komory,“ vysvětlil prof. Linhart. Už koncentrická remodelace, která není spojena s hypertrofií a která je hranicí normy, je u hypertoniků spojena s horší prognózou. Nejhorší prognózu pak mají pacienti s koncentrickou hypertrofií. Cílem terapeutických snah tudíž je zabránit vzniku hypertrofie levé komory a pokud možno navodit její regresi. Velká studie MESA (Boehm et al., Radiology 2019), která zahrnula téměř 5 000 pacientů a sledovala je déle než 15 let, pomocí magnetické rezonance prokázala, že hypertrofie jednoznačně dramaticky zhoršuje prognózu. Nůžky mezi pacienty se navíc rozevírají velmi časně. Profesor Linhart připomněl, že v oblasti navození regrese hypertrofie levé komory je k dispozici obrovské množství dat. Studie PICXEL (Dahlöf et al., J Hypertens 2005) hodnotila efekt kombinační terapie perindoprilem a indapamidem ve srovnání s monoterapií enalaprilem na krevní tlak a regresi hmotnosti levé komory. Kombinační léčba pochopitelně efektivněji snižovala krevní tlak, ale rozdíl mezi terapiemi byl dramatický ve vlivu na index hmotnosti levé komory. Velice ilustrativní je k vlivu inhibitorů ACE na myokard práce Schwartzkopffa et al. (Hypertension 2000) sledující regresi fibrózy myokardu při léčbě perindoprilem. Studie zahrnula 14 osob s mikrovaskulární anginou, které měly sníženou koronární rezervu. Pacientům byla provedena endokardiální biopsie pravé komory, následně dostávali 12 měsíců různé dávky perindoprilu a biopsie byla zopakována. Ukázalo se, že se jednak významně zlepšila koronární rezerva, jednak se signifikantně snížila hmotnost levé komory, což bylo indukováno poklesem krevního tlaku. Zásadní jsou ovšem změny fibrotických částí hypertrofie – došlo k navození regrese periarteriolárního kolagenu. Jednalo se o pravou komoru srdeční, proto nelze vše přičíst hemodynamickým změnám při snížení krevního tlaku. Při měření celkového intersticiálního kolagenu, který je zodpovědný za zvýšenou tuhost levé komory, se navíc ukázalo, že i ten byl signifikantně snížen.

Hypertenze je jednoznačně rizikovým faktorem pro vznik chronického srdečního selhání (SS). Nové doporučené postupy pro léčbu SS z dílny AHA/ACC/AHFA (Heidenreich et al., J Am Coll Cardiol 2022) jmenují různé skórovací systémy pro SS (Framingham Heart Failure Risk Score, Health ABC HF Risk Score, ARIC Risk Score, PCP‑HF) a ve všech figuruje hypertrofie levé komory. Metaanalýza 13 studií (Echouffo‑Tcheugui et al., Circulation: Heart Failure 2015) s modely predikujícími rozvoj SS již dříve ukázala, že v naprosté většině z nich figuroval systolický krevní tlak nebo hypertenze, v řadě z nich pak nezávisle i hypertrofie levé komory. Snížení rizika SS antihypertenzní léčbou dokumentuje např. metaanalýza velkých studií s perindoprilem PROGRESS, EUROPA a ADVANCE (Brugts et al., Eur Heart J 2017) – ukázala, že redukce relativního rizika SS je při terapii velice významná, o přibližně polovinu. Jiná metaanalýza randomizovaných studií (Thomopoulos et al., J Hypertens 2016) potvrdila, že SS je ze všech onemocnění spjatých s hypertenzí zdaleka nejlépe ovlivnitelné antihypertenzní terapií (více než 40% redukce rizika pacientů bez SS nebo s mírným stupněm SS).

Co se týče selhání ledvin, je potvrzeno, že u mužů i u žen se zvyšuje riziko podle výše krevního tlaku a vysoký krevní tlak jednoznačně predikuje riziko rozvoje chronického onemocnění ledvin – CKD (Hsu et al., Arch Int Med 2005). Důkazy o efektu snížení krevního tlaku na renální ukazatele přinesla studie ADVANCE (Zoungas et al., Diabetes Care 2009). Léčba perindoprilem a indapamidem vedla u pacientů s diabetem ve srovnání s placebem k ovlivnění rizika nefropatie a rozvoje albuminurie, což jsou markery CKD, které predikují zhoršování dalšího osudu pacientů.

Lze shrnout, že význam antihypertenzní terapie v ovlivňování progrese orgánových změn souvisejících s hypertenzí je dobře doložen. Především inhibitory ACE dokážou zabránit progresi výše popsaných orgánových změn nebo i do určité míry navodit jejich regresi. Předpokladem je ovšem léčba zahájená včas a dostatečně efektivně.

Morfologie neléčené hypertenze

Pohled patologa na následky neléčeného vysokého krevního tlaku nabídla doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D., z Aeskulab Patologie 1. a 3. LF UK, Praha. Připomněla, že hypertenze souvisí s evolucí a s tím, že se člověk začal pohybovat vzpřímeně. „Během evoluce se živočichové dostali z vody na souš a potřebovali jiným způsobem dýchat. Začal se jim proto oddělovat plicní oběh od systémového. Na souši se také změnila výše krevního tlaku,“ vysvětlila doc. Honsová a pokračovala, že živočichové na zemi potřebovali svalovou sílu, aby se mohli dostatečně rychle pohybovat – se vznikem svalové síly došlo k dramatickému zmenšení erytrocytů a navýšení jejich počtu. Suchozemci včetně lidí mají rovněž mnohem denznější kapilární síť ve svalovině. Krev bylo nutné do husté sítě cév vpravit pod určitým tlakem – krevní tlak se proto ve srovnání s vodními živočichy nebo obojživelníky zvýšil. Když se připočte napřímení těla, začne se uplatňovat gravitace. U všech živočichů jsou proto jiné hodnoty krevního tlaku na úrovni srdce a jiné na úrovni hlavy (s metrem výšky nahoru klesá krevní tlak zhruba o 70 mm Hg a naopak, s každým metrem výšky směrem dolů roste o přibližně stejnou hodnotu).

Příčina vzniku hypertenze, která se v roce 2025 má stát nejběžnějším nepřenosným onemocněním na světě (Lancet 2005), má řadu teorií. „Roli hraje mnoho faktorů, ale uspořádat etiologickou kaskádu krok za krokem není dosud možné. V poslední době se nabízí teorie, že i fixace hypertenze a její další průběh může být autoimunitní onemocnění. Shoda každopádně panuje v tom, že klíčem k rozvoji hypertenze jsou ledviny,“ uvedla doc. Honsová. Rozhodující je fakt, že renální cévy jsou uspořádány tak, že v ledvinách není možný kolaterální oběh. Jakákoli stenóza má proto hluboký dopad na stav intersticia a dřeně ledvin (rozvíjí se edém a poté fibróza a za úplnou okluzí vzniká nekróza – infarkt).

Vzhledem k tomu, že v rozvoji hypertenze jsou určující ledviny, je důležité popsat, co se děje v jejich morfologii. Jak řekla doc. Honsová, ledvinné arterioly nemají souvislou elastiku. Vyšší krevní tlak v arteriole tedy dovolí, aby se plazmatické bílkoviny dostaly do stěny cévy (vznikají tzv. insudáty). Pokud je tento proces rychlý, insudát vzniká tak překotně, že dochází k fibrinoidní nekróze svaloviny, na kterou někdy nasedají tromby. Pokud insudát vznikne na vstupní arteriole, je glomerulus těžce ischemizovaný, začne se svrašťovat, sklerotizuje a zaniká a následně začne zanikat celé intersticium. Naproti tomu arterie má souvislou elastiku, takže reaguje zbytněním intimy (do její stěny se žádné insudáty nemohou dostat). Epitel proximálních tubulů je velmi metabolicky aktivní, protože resorbuje z ultrafiltrátu moči zpátky soli a další komponenty včetně proteinů. Je tak velmi závislý na přísunu energie. „V případě ischémie za glomerulem dojde k tomu, že molekuly, které drží elementy ve vazbě k bazální membráně a mezi sebou, najednou nemají dost energie na to, aby se ve vazbě udržely. Nejprve se stane, že epitel oploští a část integrinů se přepóluje na druhou stranu. Pokud proces pokračuje dál, dojde k tomu, že jednotlivé epitelie se z vazby úplně uvolní. Najednou tak není možné filtrovat tekutinu. Vzniká edém, následně zánětlivá celulizace a fibróza. Zánět v intersticiu je zdrojem cytokinů, které následně vyvolávají další problémy,“ popsala doc. Honsová proces poškození glomerulů při hypertenzi.

V patologii se rozlišuje benigní a maligní hypertenze, podle doc. Honsové je ale benigní hypertenze poněkud nesmyslné označení, protože se jedná jen o hypertenzi, která je léčená. Srovná‑li se s maligní hypertenzí, je jediný rozdíl jen v rychlosti patologického procesu. Morfologickým znakem je fibrinoidní nekróza, hojící se tvorbou vaziva, a v poslední fázi téměř úplný uzávěr lumina. Jak už bylo řečeno, arterie při maligní hypertenzi reagují na to, že se insudáty nemohou dostat do stěny – vzniká otok intimy (tzv. mukoidní hyperplazie intimy), který může cévu úplně uzavřít. Následuje infarkt a tkáňová nekróza. Při hojení je nejdřív edém v intersticiu, následuje fibróza se zánětem.

Část pacientů vyvine tzv. trombotickou mikroangiopatii (TMA). „Mělo se za to, že důvodem je protrombogenní poškození endotelu, ale během posledních deseti či patnácti let se ukázalo, že TMA je součástí mnoha dalších onemocnění, od infekčního he­mo­ly­tic­ko­‑ure­mic­ké­ho syndromu po různé atypické infekce či získané stavy typu systémové sklerózy. Valná část těchto onemocnění je asociována s komplementy,“ uvedla doc. Honsová.

Klíčovou roli v rozvoji TMA tedy hraje komplement, obrana proti bakteriálním, ale i virovým a mykotickým infekcím. Tato obrana má tři hlavní cesty, klasickou (protilátkovou), lektinovou a alternativní. Lektinová se aktivuje, pokud se organismus setká s infekcí, se kterou se dosud nepotkal, a tato agens mají na povrchu různá rezidua cukrů. Alternativní cesta napadá vše, co uniklo předchozím dvěma obranným složkám. Klíčovým regulátorem alternativní cesty je tzv. faktor H, který reguluje imunitní odpověď, aby nedošlo k autoimunitní reakci. S evolučním vývojem samozřejmě vstoupila do hry celá řada polygenních mutací – je známo, že existují dysregulace komplementu, které mohou být genetické (mutace) nebo získané (protilátky). Lze říci, že v rozvoji TMA hraje klíčovou roli zmíněný faktor H. Pacienti s TMA se proto začali testovat na mutace a protilátky proti komplementu, čímž se mění paradigma pro TMA u maligní hypertenze, ale i dalších chorob, jako je např. sklerodermie. Toto testování nicméně je dosud málo dostupné.

„Popsané patologické procesy v ledvině jasně ukazují, že léčbu hypertenze nelze odkládat. Měla by začít co nejdřív, protože nějaké postižení ledvin má každý hypertonik bez výjimky. To je také důvodem, proč by pacienti s hypertenzí měli být vždy vyšetřeni také nefrologem,“ shrnula doc. Honsová a vzápětí dodala, že mnohem výhodnější by ale bylo cílit na příčiny vzniku hypertenze a zabránit fixaci onemocnění. „Příčiny, jak už bylo řečeno, moc neznáme, ale z experimentů víme, že hypertenzi fixuje vazokonstrikce v ledvinách,“ doplnila doc. Honsová. Vazokonstrikce v ledvinách je způsobena patologickým stavem popsaným výše, kdy se v edému objeví zánětlivé elementy, aktivují se T lymfocyty a makrofágy. V té chvíli dochází k fixaci hypertenze a rozvoji chronického stavu. Ischémie navíc vede k vytvoření neo‑antigenů a k autoimunitní reakci.

Lze shrnout, že komplement hraje nepochybně významnou roli v rozvoji maligní hypertenze s TMA. Do budoucna se tedy bude léčit hypertenze na počátku imunosupresí blokující T lymfocyty v ledvině. Zcela jistě se pak budou při léčbě hypertenze používat látky blokující komplement, což už je v některých zemích realitou.