Kardiovaskulární prevence a zánět

V rámci letošního XXXIII. výročního sjezdu České kardiologické společnosti se 5. května uskutečnilo sympozium podpořené společností Servier, které se zaměřilo na kardiovaskulární prevenci a zánět u cévních a žilních onemocnění.

„Ateroskleróza je velmi úspěšná, vyvíjí se již od dětského věku a následně od 45 let u mužů a 55 let u žen náhle zaútočí a velkou část z nich zabije. Data jsou poměrně alarmující. Těch, kteří přežijí její první útok, je zhruba 40–50 procent,“ uvedl prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., Klinika kardiologie/Laboratoř pro výzkum aterosklerózy, IKEM.

Finančně výhodnou a rychlou možností, jak odhadnout aterosklerotické riziko dané osoby, je znalost obvodu pasu a hodnot triglyceridů. Muži s obvodem pasu nad 102 cm a ženy nad 88 cm, kteří k tomu mají plazmatické triglyceridy vyšší než 1,7 mmol/l, mají extrémní riziko inzulinové rezistence, subklinického zánětu, a tím i větší riziko postižení cév.

Jak prof. Piťha upozornil, za vše mohou v zásadě játra, která ale reagují na přítomnost centrálního tuku a přívod nevhodné potravy s vysokým obsahem fruktózy a mastných kyselin živočišného původu. Játra na to reagují vylučováním aterogenních částic a jejich nedostatečným odstraňováním z oběhu. Aktuálně je zkoumána i možnost, že centrální tuk je schopen, zatím ještě přesně neznámým mechanismem, aktivovat i imunitní systém v podobě monocytů/makrofágů, které vylučují prozánětlivé cytokiny – nejvíce sledovaným v tomto kontextu je interleukin 6 (IL‑6), který zřejmě vede k výraznějšímu vylučování C‑reaktivního proteinu jaterními buňkami a následně může vést k zánětlivým změnám v cévní stěně a destabilizaci aterosklerotických plátů. Dochází tak k subklinickému zánětu a dysfunkci tepen.

Velká pozornost je v současnosti věnována také perivaskulárnímu tuku, zejména u koronárních nebo karotických tepen, který může být také zdrojem zánětu a destabilizovat aterosklerotický plát nejen zevnitř, ale i zvenčí.

Důležité však je nejen určité rizikové faktory odhalovat, ale také je léčit. Boj se zánětem začal před desítkami let, kdy studie s kanakinumabem (inhibitorem interleukinu 1beta) prokázala, že by protizánětlivá léčba mohla fungovat [1]. Dále byly testovány léky s jednodušším způsobem podání i cenově dostupnější. Zatímco metotrexát měl neutrální výsledky [2], naděje byly vkládány do kolchicinu, který dopadl dobře hned ve dvou klinických studiích [3,4,5]. FDA před dvěma lety kolchicin schválila i k prevenci kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotického původu a byla již vydána i doporučení, za jakých situací ho pro snížení KV rizika používat. Nicméně vše zpochybnila studie publikovaná v roce 2024 sledující velké množství pacientů, kterým byl po infarktu myokardu okamžitě nasazen kolchicin. Po několika letech sledování nezaznamenali v kolchicinové kohortě žádný efekt [6]. Podobně dopadly i čínské studie zaměřené na cévní mozkové příhody, kde byl kolchicin podáván přibližně do 72 hodin. Mírnou naději přinesla další loňská studie, opět zaměřená na cévní mozkové příhody, která na menším množství pacientů zaznamenala efekt zřejmě ovlivněný delší dobou léčby i pozdějším načasováním zahájení léčby kolchicinem [5].

Je zajímavé, že před 15 lety zveřejnilo přibližně deset předních evropských pracovišť poznatky o tom, co se děje po IM s kostní dření a hematologickou tkání. Zjistilo se, že aktivace sympatiku u pacientů po IM provokuje kostní dřeň k tomu, aby uvolnila progenitorové buňky, které se dostávají do oblasti myokardu a jejich funkcí je stabilizovat ischemickou tkáň. Nicméně z dlouhodobého hlediska mohou progenitorové buňky pláty naopak destabilizovat [7]. „Otázkou tedy také je, zda velmi brzké podání kolchicinu tomuto zpočátku příznivému mechanismu nebrání, a proto by dávalo smysl s jeho podáním počkat a dále sledovat jeho efekt v delším časovém intervalu,“ uvedl prof. Piťha.

Nicméně hlavním cílem je, aby k zánětu vůbec nedošlo, a proto je třeba se snažit o optimální stav rizikových faktorů již od mladších věkových skupin. Z těch, které jsou ovlivnitelné pacientem, je to nekuřáctví, přiměřená fyzická aktivita, BMI méně než 26 kg/m2 a především zmíněný obvod pasu méně než 102 cm u mužů a 88 cm u žen. U naprosté většiny rizikových pacientů je pak potřeba další RF korigovat farmakologicky a zaměřit se především na dosažení/udržení hodnot:

• TK 120–129/70–79 mm Hg,
• LDL/non‑HDL cholesterol méně než 3,0/3,8 … 1,0/1,8 mmol/l,
• triglyceridy méně než 1,7 mmol/l,
• HDL více než 1,1 mmol/l u mužů, 1,2 mmol/l u žen,
• lačná glykémie pod 5,6 mmol/l [8].

Jaký vliv zde budou mít moderní antiobezitika, ještě není zcela jasné, i když dostupná data vypadají velmi nadějně.

„Pokud jde o lipidy, máme dnes řadu léků, které jsou schopny pláty stabilizovat a mají velice dobrá klinická data. Obdobně je tomu u hypertenze, kde máme léky, díky nimž jsme u naprosté většiny pacientů schopni dosáhnout cílových hodnot. Problémem, který situaci zhoršuje, je, že k hypertenzi se velmi často přidávají metabolické faktory. V naprosté většině u těchto pacientů léčíme tedy i poruchy látkové výměny tuků, případně glukózy,“ uvedl prof. Piťha s tím, že zásadní je dlouhodobá adherence k této terapii. Do dvou let ukončují terapii až dvě třetiny z nich, což je dáno i tím, že jak hypertenze, tak dyslipidémie probíhají většinou asymptomaticky.

„Jednou z pomůcek, jak u rizikových pacientů dosáhnout dobré adherence a udržet dlouhodobě TK a lipidové spektrum pod kontrolou, je nabídnout jim snesitelný způsob léčby, která spočívá v menším počtu tablet, které jsou účinné a dobře tolerované,“ zdůraznil prof. Piťha s tím, že do této skupiny patří například dostupné kombinace hypolipidemické a antihypertenzní terapie, konkrétně kombinace statinů (atorvastatin) s inhibitory ACE (perindopril) a blokátory kalciových kanálů (amlodipin), která je velmi účinná a obsahuje „best in class“ molekuly v jediné tabletě (Lipertance). Perindopril má oproti blokátorům AT1 schopnost zvyšovat produkci NO a snižovat oxidační stres. Jedinečnou vlastností perindoprilu je, že na rozdíl od blokátorů AT1 zvyšuje množství bradykininu, který snižuje agregaci trombocytů i koncentraci cirkulujícího inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1, což je významný inhibitor fibrinolýzy. Bradykinin je současně jedním z nejsilnějších stimulátorů aktivátoru tkáňového plazminogenu. Dále má vazodilatační účinky zprostředkované vyplavením prostacyklinu, NO a hyperpolarizačního faktoru odvozeného od endotelinu. V neposlední řadě má silný antiapoptotický účinek na endotel, což přispívá k zachování endoteliální celistvosti a funkce, včetně redukce zánětlivých změn v cévní stěně [9].

Pro nejúčinnější management zánětu v tepnách je tedy nejlepší, aby vůbec nezačal. Studie s kolchicinem jsou jistě důležité a budou nás dále zajímat, nicméně nejdůležitější je včas identifikovat všechna rizika, která k zánětu mohou vést. Jeho potlačování musí být naprosto bezpečné a efektivní. Nemá smysl detekovat rizika, pokud je nejsme schopni intervenovat. Z hlediska poruch metabolismu lipidů a zvýšené glykémie účinné léky máme. Naprosto zásadní je také u všech pacientů, bez ohledu na primární a sekundární prevenci, aby na terapii dlouhodobě vydrželi. Jednou z hlavních možností je podávání několika účinných látek v jedné tabletě. O možnostech protizánětlivé léčby, jejímž jsem příznivcem, ještě určitě uslyšíme, nicméně poslední data u kolchicinu nám úplnou jistotu nedávají,“ uzavřel prof. Piťha s tím, že s podobnou problematikou se setkáváme u žilní insuficience, kde je mechanismus zánětu v řadě aspektů podobný tomu tepennému, přičemž RF se u cévních a žilních onemocnění překrývají.

Zánět a žilní onemocnění

Hlavním úkolem žilního systému, který slouží i jako rezervoár krve, je návrat žilní krve k srdci proti hydrostatickému tlaku. Důležité je, aby návrat probíhal správně, bez zpětného toku/refluxu. „Při poruše žilního systému mluvíme v širším slova smyslu o chronickém žilním onemocnění (CVD) zahrnujícím jakékoli morfologické nebo funkční chronické postižení žilního systému, které se manifestuje určitými charakteristickými symptomy/znaky a vyžaduje lékařské vyšetření a zdravotní péči,“ připomněla doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., II. interní klinika LF UK a FN Plzeň.

Se vznikem CVD postupně dochází k dysfunkci žilních chlopní, k refluxu a závažnost onemocnění postupně narůstá – od stadia C0 až do C6 (dle CEAP). Prevalence nižších stadií onemocnění je velmi vysoká. Ačkoli závažnost onemocnění není zdánlivě alarmující, je zde vysoká morbidita, invalidita i mortalita.

K rizikovým faktorům, které mohou být spouštěči CVD, patří genetické predispozice, snížený počet chlopní, roli hraje dlouhodobá statická zátěž, nedostatek pohybu, zvýšený abdominální tlak (sedavé zaměstnání), obstipace, obezita, hormonální vlivy, ale i věk, kouření nebo prodělaná hluboká žilní trombóza.

CVD lze na základě etiologických mechanismů a patogeneze rozdělit do tří skupin: primární, sekundární a kongenitální. V primární oblasti CVD se uplatňuje určitá genetická predispozice s vlivy prostředí, které se v čase opakují. U sekundární CVD, jako je např. post­trom­bo­ti­cký syndrom, zevní komprese žíly (nádor nebo úžinové syndromy), posttraumatické stavy, centrální žilní hypertenze (při pravostranném srdečním selhávání, obezitě nebo spánkové apnoi) nebo dysfunkce žilně svalové pumpy, se jedná o vliv jiného faktoru [10]. Následkem změn v akutním procesu trombózy dochází k chronickému zánětlivému postižení žilní stěny a chlopní, což hraje roli ve vývoji chronické žilní insuficience a příznaků. Vzácná je skupina kongenitální, kdy se jedná o cévní malformace (např. Klippelův‑Trénaunayův syndrom, Parkes Weberův syndrom).

„Následkem predisponujících faktorů, jako je genetika, nadváha, opakovaná těhotenství, dlouhé stání nebo narůstající věk či porucha funkce pumpy, dochází k inkompetenci žilních chlopní, k refluxu a sníženému smykovému napětí. Dochází k aktivaci zánětlivých mechanismů, kdy na úrovni žilní stěny a chlopní nastupuje hypoxie, infiltrace leukocytů, srdeční stres a remodelace i extracelulární tkáně. Výsledkem chronického zánětu žilní stěny a chlopní je remodelace, nedomykavost chlopní, reflux a žilní hypertenze [11,12],“ vysvětlila doc. Hirmerová s tím, že vedle adheze, infiltrace leukocytů, extravazace a aktivace leukocytů zde hraje roli také exprese zánětlivých mediátorů a matrixových metaloproteináz, kdy dochází k uvolňování superoxidových aniontů a k oxidačnímu stresu.

Jak doc. Hirmerová upozornila, existuje řada prací ukazujících, že pacienti s CVD mají zvýšenou expresi markerů zánětu, markerů aktivace leukocytů a endotelií, markerů aktivace koagulace či poruchy fibrinolýzy, modulátorů angiogeneze či markerů oxidačního stresu (např. MMP, VEGF, TGF‑β1, ICAM‑1, L‑selektin) [11,13].

„V léčbě CVD je indikována mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF), která má vliv na zlepšení žilního tonu, antioxidační efekt ale působí i na inhibici žilního zánětu, kde je prokázána inhibice adheze a aktivace leukocytů, snížení interakce mezi leukocyty a endoteliálními buňkami. Podání této látky může oddálit i vznik refluxu a poškození žilní stěny i chlopní. Zároveň snižuje hyperpermeabilitu kapilár a zlepšuje lymfatickou drenáž,“ uvedla doc. Hirmerová [14].

Doporučená léčba CVD zahrnuje vždy režimová opatření (chůze, cvičení, polohování DKK, péče o kůži, redukce hmotnosti). Dalším pilířem léčby je kompresní terapie a v neposlední řadě farmakologická léčba venofarmaky, kde je právě MPFF doporučena ve všech stadiích CVD (st. C0–C6) se sílou důkazů 1B jak v mezinárodních, tak nově i v českých doporučených postupech [15]. U nejvyššího stadia CVD C6 – bércového vředu má MPFF/Detralex nejvyšší sílu doporučení spolu s pentoxifylinem a sulodexidem.

Řadu preventivních opatření k ovlivnění CVD lze použít již dnes, např. úpravu výživy, cvičení, snížení váhy. Budoucí možnosti zahrnují lepší technologie pro včasnou diagnostiku nebo pokročilejší možnosti, jak zabránit rozvoji CVD, např. v těhotenství. „Další možností je, abychom byli schopni v případě svalových a kloubních poruch zlepšit mobilitu kloubní/žilní pumpy. Samozřejmě se musíme snažit zabránit vzniku nadváhy a obezity. Měli bychom se ale zaměřit i na možnost ovlivnění zánětu a oxidačního stresu. Snad se budou dále vyvíjet i možnosti eliminace varixů a tkáňové inženýrství, které by přineslo náhradu špatně fungujících žilních chlopní,“ uzavřela doc. Hirmerová. kol

Reference:

1. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131.
2. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, et al.; CIRT Investigators. Low‑Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N Engl J Med. 2019;380(8):752–762.
3. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and Safety of Low‑Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–2505.
4. Li J, Meng X, Shi FD, et al.; CHANCE‑3 Investigators. Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CHANCE‑3): multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ. 2024;385:e079061.
5. Kelly P, Lemmens R, Weimar C, et al. Long‑term colchicine for the prevention of vascular recurrent events in non‑cardioembolic stroke (CONVINCE): a randomised controlled trial. Lancet. 2024;404(10448):125–133.
6. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, et al.; CLEAR Investigators. Colchicine in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2025;392(7):633–642.
7. Dutta P, Courties G, Wei Y, et al. Myocardial infarction accelerates atherosclerosis. Nature. 2012;487(7407):325–329.
8. Authors/Task Force Members; Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis. 2016;253:281–344.
9. Ferrari R; Scientific Committee of the PERTINENT Sub‑Study, EUROPA‑PERTINENT Investigators. PERTINENT – Perindopril – Thrombosis, Inflammation, Endothelial Dysfunction and Neurohormonal Activation Trial: a Sub‑study of the EUROPA Study. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17(1):83–91.
10. Ortega MA, Fraile‑Martínez O, García‑Montero C, et al. Understanding Chronic Venous Disease: A Critical Overview of Its Pathophysiology and Medical Management. J Clin Med. 2021;10(15):3239.
11. Bergan JJ, Schmid‑Schönbein GW, Smith PD, et al. Chronic venous disease. N Engl J Med. 2006;355(5):488–498.
12. Raffetto JD, Mannello F. Pathophysiology of chronic venous disease. Int Angiol. 2014;33(3):212–221.
13. Mansilha A, Sousa J. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1669.
14. Maggioli A. Chronic venous disorders: pharmacological and clinical aspects of micronized purified flavonoid fraction. Phlebolymphology. 2016;23(2):82–91.
15. De Maeseneer MG, Kakkos SK, Aherne T, et al. Editor’s Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2022;63(2):184–267.