Klinická ponaučení týkající se trombóz a antikoagulace - komentář

Prof. MUDr. Václav Čepelák, DrSc.
Městská nemocnice Plzeň, Privamed a.s.

"Clinical Pearls" publikované v Mayo Clinic Proceedings a v českém překladu v Medicíně po promoci jsou zajímavou formou postgraduální výuky v klinickém lékařství. Připomněly mi klinické semináře organizované na plzeňské interní klinice mým klinickým učitelem profesorem Karlem Bobkem.

Po přečtení stručné kasuistiky konkrétního pacienta byl někdo z účastníků vyvolán, aby navrhl správnou diagnózu. Všichni jsme se trochu báli, že budeme vyvoláni, tím spíše, že u zemřelých následovalo rozluštění hádanky zadané patologem. Vznikla z toho pěkná knížka "Omyly a chyby v rozpoznávání vnitřních chorob". Dnes - při narůstající stížnostní agendě - by si sotva někdo dovolil takovou knížku sepsat a publikovat.

Komentované kasuistiky o trombóze a antikoagulaci se nezabývají diagnostikou, ale léčebným postupem v jednotlivých situacích. Úkol komentátora je usnadněn skutečností, že od roku 1986 jsou publikována doporučení konferencí o antitrombotické a trombolytické léčbě, které pořádá American College of Chest Physicians (dále ACCP) za účasti předních světových odborníků, v posledních letech nejen amerických, ale i vybraných evropských.

Závěry konferencí jsou pravidelně publikovány v časopise Chest a vycházejí z nich i doporučení domácích lékařských společností. Přesto jsou v domácích a v článku doporučovaných postupech určité rozdíly, vyplývající zejména z výběru a dostupnosti jednotlivých farmaceutických přípravků na domácím a americkém trhu. Svou roli hraje i tradice a sklon k jistému konzervatismu, v neposlední řadě i zkušenost a subjektivní přístup komentátora.

Kasuistika 1

Zabývá se poměrné častou klinickou situací, kdy je nutno připravit na chirurgický výkon pacienta, který dlouho době užívá warfarin pro fibrilaci síní. Podobná situace nastává i při jiných indikacích dlouhodobé antikoagulační léčby, např. u nemocných s mechanickou srdeční chlopní. Řešením je převod na léčebnou dávku nízkomolekulárního heparinu (tzv. přemosťující léčba). Úkolem je zvolit takovou dávku a čas jejího posledního podání před chirurgickým výkonem, které co nejdéle zajistí antitrombotickou účinnost, ale v okamžiku operace již neohrozí pacienta zvýšeným rizikem krvácení. Autoři komentovaného článku svá doporučení opírají o výsledky dvou klinických studií, v nichž byla na začátku operace stanovena aktivita anti-Xa a srovnávána s případným výskytem větší krevní ztráty při chirurgickém výkonu.

Doporučované terapeutické a dokonce i preventivní rozmezí anti-Xa bylo opakovaně překročeno. Autoři článku proto doporučují podávat poslední přemosťující dávku nízkomolekulárního heparinu 24 hodin před výkonem, ale v poloviční výši.

Spektrum přípravků nízkomolekulárního heparinu v USA a u nás se ovšem významně liší. Na trhu není u nás tinzaparin, v USA naopak nadroparin, který byl jako první nízkomolekulární heparin uveden na náš trh ještě v bývalé ČSR. Svým poločasem i doporučovaným léčebným dávkováním se nadroparin blíží enoxaparinu, i když nedosahuje jeho poměru anti Xa/anti IIa. Léková forma nadroparinu pro podávání v jedné denní dávce (Fraxiparine Forte) dosahuje prodlouženého účinku dvojnásobnou koncentrací v předplněné stříkačce, nikoli retardací nebo jinou změnou farmakokinetiky. Není tedy nutné snažit se o aplikaci poloviční dávky forte přípravku, stačí podat nadroparin ve standardní koncentraci s předpokládanou 12hodinovou účinností.

Podobná situace je i u ostatních nízkomolekulárních heparinů. Jedinou výjimkou je bemiparin, který se běžně podává jen jednou denně a jehož prodloužený účinek je dosahován farmakokinetickými vlastnostmi. V případě použití k přemosťovací léčbě je třeba poslední dávku snížit na polovinu nebo pro větší bezpečnost použít k ní přípravek s kratší účinností.

Kasuistika 2

Popisuje případ pacienta s hemodynamicky významnou plicní embolií, která je indikací systémové trombolytické léčby. Více než detaily léčebného postupu mě tentokrát zaujala vzorová diagnostika. Výpočetní tomografie s nitrožilní injekcí kontrastní látky je nejen nejspolehlivější, ale i nejrychlejší cestou k objektivizaci diagnózy plicní embolie a k včasnému zahájení léčby.

Echokardiografie přispěje nejen k potvrzení diagnózy, ale i k posouzení její závažnosti. Plicní embolie si bohužel nevybírá čas ani místo vzniku. Většina menších nemocnic nemá potřebné přístrojové vybavení nebo není schopna zajistit pohotovostní službu rentgenologa. Ani dostupnost echokardiografie při pohotovostní službě není dostatečná a lékaři sloužící na JIP nejsou vždy schopni a, bohužel, ani oprávněni nález kvalifikovaně posoudit.

Stojí pak před těžkým rozhodnutím: zda nemocného ponechat na heparinové léčbě, přeložit na vyšší pracoviště, či podat trombolytickou léčbu bez potřebné objektivizace diagnózy. Určitou možnost zde nabízí plicní scintigrafie, ale její dostupnost v mimopracovní době není větší než u výpočetní tomografie. Pokud jde o vlastní provedení systémové trombolytické léčby, lze jistě souhlasit s postupem autorů, kteří po dvouhodinové infuzi rtPA vyšetřují APTT a pak pokračují nitrožilní infuzí nefrakcionovaného heparinu. Jde zřejmě o analogii se staršími léčebnými postupy, v nichž se trombolytika podávala delší dobu a vedla k přetrvávání fibrinových štěpů s antitrombinovým účinkem.

Sami podáváme bolus nefrakcionovaného heparinu jen na začátku dvouhodinové infuze alteplázy, po níž pokračujeme terapeutickými dávkami s.c. enoxaparinu v obvyklých 12hodinových intervalech. Jde o postup užívaný při trombolytické léčbě srdečního infarktu, ověřený několika klinickými studiemi.

Kasuistika 3

Zde je můj komentář stručný - ve shodě s doporučením autorů článku ani my nezajišťujeme žilní kavální katétr systémovou antikoagulační léčbou. Nečiní tak podle mých informací ani plicní klinika, která se chemoterapii bronchogenního karcinomu intenzivně věnuje. Pokud se antitrombotická prevence provádí, je např. u ležících pacientů zaměřena na prevenci žilní trombózy, podobně jako v interních oborech vůbec. Podávaným lékem v tom případě není warfarin, ale preventivní dávky heparinu, zejména nízkomolekulárního, tím spíše, je-li základním onemocněním karcinom.

K diskutovaným studiím s warfarinem u nemocných s žilním kaválním katétrem chci uvést, že podávání ve standardní dávce 1 mg denně považuji spíše za klinický experiment, i když nemocní s karcinomem jsou na warfarin mimořádně citliví a u některých může být tato dávka profylakticky účinná. Při použití vyšších dávek je stabilizace INR v žádaném terapeutickém rozmezí obtížná a hrozí riziko krvácivých komplikací. Ty je třeba v případě použití warfarinu vzít v úvahu i u nemocného, který byl subjektem kasuistiky, a to i s ohledem na jeho vyšší věk.
 

Kasuistika 4

Kasuistika je čtenářsky zajímavým příběhem ženy, u níž byla zjištěna akutní žilní trombóza, ale jejíž pojištění nepokrývá náklady na ambulantní léčbu nízkomolekulárním heparinem. Pojišťovací systémy v USA i v dalších zemích umožňují rozlišovat výši úhrad zdravotní péče dle zvolené výše příspěvků klienta pojištění, popř. jeho zaměstnavatele.

U nás je občan (pracovník) buď pojištěn, nebo není, a úhrada péče je pevně stanovena a pro všechny klienty stejná. Přesto musíme v některých případech řešit podobné problémy jako konziliář v uvedené kasuistice, ať už jde o výši doplatků na předepsané léky nebo o léčení nepojištěných cizinců.

Doporučený postup léčení žilní trom bózy podkožními dávkami nefrakcionovaného heparinu vypočtenými po dle hmotnosti pacienta je medicínsky správný a v souladu se závěry 8. konference ACCP. Pro ambulantní léčbu není optimální, v našich podmínkách ani ekonomicky výhodný. V řadě lékáren, zejména fakultních, je cena nízkomolekulárního heparinu dotována, takže lze vybrat přípravek plně hrazený zdravotní pojišťovnou. I když neznám ceny v USA, musím připočítat k ceně nefrakcionovaného heparinu i nákup stříkaček a jehel, jakož i možnost nepřesného odměření dávky pacientkou. Cenový rozdíl může snížit i výběr nízkomolekulárního heparinu s delší účinností.

V tom smyslu lze zmínit studie srovnávající nefrakcionovaný heparin s bemiparinem včetně ekonomických dat. V neposlední řadě lze vzít v úvahu i otázku místní i celkové snášenlivosti. Hirsh ve svých guidelines z 8. konference ACCP doporučuje při ambulantním podávání nefrakcionovaného heparinu upozornit v informovaném souhlasu na riziko heparinem indukované trombocytopenie.

 Kasuistika 5

Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) představuje závažný, u nás často podceňovaný problém. Závažnost vyplývá z rizika vzniku žilní nebo tepenné trombózy (označováno též jako HITT) a podcenění její četnosti, které je důsledkem převážného užívání nízkomolekulárních heparinů, u nichž je riziko vzniku HIT podstatně nižší než po nefrakcionovaném heparinu. Heparinem indukovaná trombocytopenie obvykle vzniká po 5-10 dnech podávání, dříve jen tehdy, byl-li heparin podáván v předchozích 100 dnech a vedl-li ke vzniku protilátek. Heparinem indukovaná trombocytopenie je defi nována poklesem počtu destiček pod 50 % výchozí hodnoty. Proto je třeba vyšetřovat počet destiček jak před zahájením heparinové léčby, tak alespoň dvakrát v průběhu prvních dvou týdnů podávání.

Projevem HIT může být i trombóza vzniklá při léčbě heparinem, kožní změny po injekcích heparinu i anafylaktoidní reakce po jeho i.v. podání. Diagnózu potvrdí sérologický průkaz protilátek, bohužel prováděný jen v některých nemocnicích. Odeslání vzorku na vyšší pracoviště je možné, ale vzhledem k akutní povaze stavu nelze na výsledek čekat.

Heparinem indukovaná trombocytopenie vzniká častěji v chirurgických oborech při pooperačním preventivním podávání nefrakcionovaného heparinu, kde může podle Hirshe riziko vzniku dosáhnout 1 %, nebo ho i převýšit. Při preventivním podáváni v interních oborech je četnost řádově nižší, takže komentovaná kasuistika představuje poměrně vzácnou situaci. Na HIT je třeba nicméně i v interních oborech myslet, protože některé nemocnice dávají z ekonomických důvodů přednost preventivnímu podávání nefrakcionovaného heparinu před nízkomolekulárním heparinem.

Při podezření na HIT je třeba heparin okamžitě vynechat, nefrakcionovaný heparin nelze nahradit nízkomolekulárním, protože ten může zkříženě reagovat s protilátkami HIT. Přerušuje se i případné podávání warfarinu, který lze podat až po návratu počtu trombocytů k normě. Transfuze krevních destiček nejsou indikovány, protože HIT nevede ke krvácivým příznakům, transfuze mohou stav dokonce zhoršit. Plně souhlasím s doporučením ultrasonografického vyšetření končetinových žil, aby se vyloučila latentní trombóza.

Léčebné doporučení k i.v. podání přímých inhibitorů trombinu souhlasí s platnými závěry 8. konference ACCP, naráží však u nás na technické problémy. Z doporučených inhibitorů je v ČR na trhu pouze bivalirudin, užívaný spíše k zabezpečení koronární angioplastiky. Lepirudin a argatroban jsou sice v SÚKL registrovány, ale příslušné přípravky na českém trhu nejsou. Pro nemocné s HITT a urgentní indikací i.v. léčby lze lepirudin (Refludan ) vyžádat z depa na Klinice anestezie, resuscitace a intenzivní medicíny VFN Praha; podobné depo bylo uloženo ve FN v Brně. Registrace dříve doporučovaného danaparoidu (heparinoid s minimální reakcí na protilátky HIT) byla v USA i Velké Británii zrušena.

Osobně vidím, zejména u méně závažných forem HIT, jako vhodné řešení použití fondaparinuxu, který s HIT protilátkami nereaguje a při jeho podávání není třeba kontrolovat počet destiček. Byl v této indikaci doporučen 8. konferencí ACCP, byť s menším stupněm důkazní hodnoty, jen na základě klinických pozorování. Větší studie zatím neproběhly. Není vyloučeno, že v budoucnu se v této indikaci uplatní jako přímý inhibitor trombinu dabigatran etexilat, který je zatím na trhu jen v perorální formě, popř. i perorální inhibitory faktoru Xa.

Kasuistika 6

Přes pokroky v prevenci, diagnostice a léčbě tromboembolických stavů zůstává i u nás plicní embolie závažnou příčinou mateřské úmrtnosti. Nelze proto než souhlasit se závěrem diskuse a s doporučením, že těhotná s objektivně prokázanou plicní embolií má být léčena systémovou trombolýzou, je-li v akutním ohrožení života.

Potvrzují to i závěry 8. konference ACCP. Každý pacient je ovšem jedinečný a ohrožení života nelze vždy přesně defi novat. Svou roli hraje i klinická zkušenost a je lépe, když lékař takové rozhodnutí nedělá sám. I když času není nazbyt, po úvodním bolusu či infuzi heparinu nějaký čas na konzultaci zbývá. Riziko úmrtí plodu nelze vyloučit a i při záchraně života matky je třeba počítat s negativním ohlasem a pečlivě zdůvodnit správnost léčebného postupu.

Z praktického hlediska chci připomenout péči o průběžné doplňování pohotovostní zásoby alteplázy na jednotkách intenzivní péče a jejich okamžitou dostupnost i na ostatních pracovištích, která mohou problém plicní embolie řešit.

LITERATURA

1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al. Venous thromboembolism, trombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians evidence - based clinical practice guidelines. 8th ed. Chest 2008;133;844-886.

2. Bobek K, Tomší F, Opatrný K, et al. Omyly a chyby v rozpoznávání vnitřních chorob. Praha: SZdN, 1961. 268 s.

3. Harenberg J, Jorg I, Fenyvesi T. Treatment of heparin-induced thrombocytope with fondaparinux. Haematologica 2004;89:1017-1018.

4. Hirsh J. Guidelines for antithrombotic therapy. 8th ed. Hamilton: BC Decker Inc, 2008.

5. Kakkar VV, Gebska M, Kadziola Z, et al., on behalf of the Bemiparin Investigators. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Tromb Haemost 2003;89:674-678.

6. Kristensen SD, De Caterina R, Moliterno DJ. Therapeutic strategies in thrombosis. Oxford: Clin Publ, 2006.

Zdroj: Medicína po promoci