Kombinovaná hypolipidemická léčba u diabetiků 2. typu
Poznámky ke studii ACCORD Lipid - Prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc.
Pacienti s diabetes mellitus (DM) patří mezi osoby s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Hodnoty absolutního kardiovaskulárního rizika jsou u nich vyšší než hodnoty odečtené z tabulky SCORE. Nedávné randomizované klinické studie prokázaly u pacientů s diabetem přínos a bezpečnost agresivnějšího snižování LDL cholesterolu. Redukce výskytu kardiovaskulárních a ischemických cévních mozkových příhod byla prokázána také v podskupinách diabetické populace.
Reziduální kardiovaskulární riziko zůstává však u řady pacientů zvýšeno i při léčbě statiny. Patologická kombinace několika poruch lipidogramu a snaha o dosažení cílových plazmatických koncentrací lipidů často vyžadují, aby byl nemocný léčen kombinací hypolipidemik s různým mechanismem účinku.
Cílem kombinované hypolipidemické terapie je - vedle dosažení náležitých hodnot LDL cholesterolu - též snaha zvýšit koncentraci HDL cholesterolu. Léčba preparátem typu inhibitoru cholesteryl ester transfer proteinu (CETP) byla bohužel provázena závažnými nežádoucími účinky, nicméně další preparáty - zejména fenofibrát, agonisté PPAR-. (peroxisome proliferator activator receptor) - např. pioglitazon, a deriváty kyseliny nikotinové mohou přinést pacientům dodatečný prospěch k základní léčbě statiny.
V dubnu 2010 byly publikovány závěry studie ACCORD. Tím bylo završeno významné období tří studií (UKPDS, ADVANCE a ACCORD), které změnily naši strategii v léčbě diabetiků 2. typu. Všeobecným cílem studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) bylo zjistit, zda lze kardiovaskulární riziko diabetiků 2. typu snížit intenzivnější léčbou, jdoucí za hranice současných doporučení.
Přístupy obnášely vyhodnocení jednak intenzivní léčby hyperglykémie a hypertenze, jednak v části ACCORD Lipid hodnocení vlivu kombinované léčby hypolipidemiky (fenofibrát plus simvastatin) v celé populaci diabetiků 2. typu, nejenom u jedinců s elevací triglyceridémie, resp. s poklesem HDL cholesterolémie.
Cílem autorů studie ACCORD Lipid nebylo testovat vliv léčby fenofibrátem dle současných doporučení a klinické praxe. Inovativní přístup obnášel snahu ověřit hypotézu, zda má být fenofibrát zařazen do rutinních doporučení pro celou populaci diabetiků 2. typu, i bez přítomné dyslipidémie.
Dle závěrů studie ACCORD Lipid je nyní jasné, že extenze léčby o fenofibrát nevede ke zlepšení kardiovaskulárních sledovaných parametrů. Na rozdíl od statinů, které jsou v tomto směru účinné v širokém rozsahu hodnot LDL cholestero lémie (princip čím níže, tím lépe), fibráty snižují kardiovaskulární riziko zejména u pacientů s abnormálním lipido gramem přítomným před zahájením léčby, a tudíž vystupňovaným reziduálním rizikem - tj. u těch, kteří mají zvláště vysoké koncentrace triglyceridů a nízké koncentrace HDL cholesterolu (tzv. aterogenní dyslipidémii); neplatí to však pro celou populaci diabetiků 2. typu.
Studie ACCORD Lipid randomizovala 5 518 vysoce rizikových diabetiků 2. typu se vstupní hodnotou LDL cholesterolu cca 2,6 mmol/l, s cílem snížit ji zhruba na 2,0 mmol/l, a to léčbou simvastatinem při průměrné dávce 22 mg/den, nebo léčbou fenofibrátem plus simvastatinem, nebo samotným simvastatinem.
Důvodem, proč byl do kombinace se simvastatinem vybrán fibrát, byly výsledky post hoc analýz podskupin z některých předchozích studií, které prokazovaly účinnost této léčby u diabetiků 2. typu s dyslipidémií, zejména v asociaci s abdominální obezitou - včetně studie FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes). Podobní pacienti byli vybráni i do studie ACCORD Lipid (průměrný BMI byl 32).
Ve studii ACCORD Lipid vedla léčba fenofibrátem ke snížení triglyceridémie (průměrné snížení o 22,2 % od zahájení studie a o 8,7 % oproti léčbě samotným simvastatinem) a ke zvýšení HDL cholesterolu (8,4 % vs. 6,0 %). V celkovém hodnocení neprokázala však studie při srovnání léčby kombinací fenofibrát-simvastatin versus samotným simvastatinem žádný statisticky významný prospěch z léč by, a to ani v primárním sledovaném ukazateli (kombinace kardiovaskulární mortality, nefatální infarkt myokardu (MI) nebo nefatální mozková příhoda), ani v sekundárním ukazateli.
Autoři při prezentaci výsledků zdůraznili, že z kombinované léčby měla prospěch předem definovaná skupina pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Šlo o nemocné, kteří měli před zahájením kombinované hypolipidemické léčby triglyceridémii v rozmezí horního tercilu studované populace (≥ 2,3 mmol/l) a vstupní HDL cholesterol v nejnižším tercilu (≤ 0,88 mmol/l). Tito pacienti, pokud byli léčeni samotným simvastatinem, měli o 70 % větší výskyt primárních příhod než nemocní bez takové dyslipidémie (17,3 % vs. 10,1 %). Předchozí studie prokazovaly, že léčba fenofibrátem je v podskupině pacientů s dysli pidémií významně účinnější než v celkové populaci.
Kombinace fenofibrátu a simvastatinu vedla ve studii ACCORD Lipid k 31% snížení primárního sledovaného parametru; došlo k poklesu kardiovaskulárních příhod ze 17,3 % na 12,4 %, absolutní snížení rizika bylo 4,9 %. V originální prezentaci výsledků studie ACCORD Lipid však autoři neuvedli kompletní statistické hodnocení. V obrázku 3, představujícím hodnocení "hazard ratios" pro primární sledovaný ukazatel v předem specifikovaných skupinách pacientů, byla stanovena statistická významnost pouze pro interakci mezi jednotlivými skupinami.
Při hodnocení interakce mezi skupinou s aterogenní dyslipidémií (TG > 2,3 mmol/l a HDL cholesterol < 0,88 mmol/l) oproti ostatní populaci byla uvedena statistická významnost p = 0,057. Grafi cká podoba prezentace (rozložení 95% intervalů spolehlivosti) však napovídá, že pokud by byla uvedena statistická významnost v rámci jednotlivých skupin, bude výsledek pro skupinu s aterogenní dyslipidémií signifikantní. Dále lze k tomuto bodu poznamenat, že zvolenou analýzu podskupin je ze statistického pohledu nutno považovat za explorativní, protože následnou interpretaci výsledků ovlivňuje několik významných faktorů, zejména při vzájemném hodnocení skupin s ne vyváženým počtem jedinců. Poměr pacientů s kombinovanou dyslipidémií (zvýšení TG, snížení HDL cholesterolu, n = 941) a pacientů bez ní byl ve studii ACCORD Lipid 1 : 6. K dosažení signifikance by bylo nutné, aby počet jedinců s dyslipidémií byl mnohem větší, ale to nebylo primárním cílem autorů studie, kteří se zaměřovali na celou populaci diabetiků 2. typu, tedy jak s dyslipidémií, tak bez ní - viz výše.
Dle vyjádření autorů studie ACCORD Lipid budou další statistické analýzy následovat. Z detailního rozboru studované populace také vyplývá, že 15 % pacientů byli Afroameričané, kteří mají ve srovnání s jinými etniky koncentraci TG na lačno nižší a HDL cholesterolu vyšší. Dosud také není zcela jasné, jaké pro cento diabetiků 2. typu má vysoce rizikovou aterogenní dyslipidémii (TG > 2,3 mmol/l a HDL cholesterol < 0,88 mmol/l). Odhaduje se, že je to 10-15 % (ve studii ACCORD to bylo při roz dělení do tercilů 17 %). Přesnější údaje se očekávají od studie REALIST (REsiduAl risk Lipids and Standard Therapies), která hodnotí globální a regionální prevalence aterogenní dyslipidémie a současné asociované reziduální kardiovaskulární riziko.
Autoři studie ACCORD Lipid uvádějí, že k objasnění významu aterogenní dyslipidémie a vlivu léčby kombinací statin-fibrát u diabetiků 2. typu a jejího dopadu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu je třeba získat další poznatky.
Ideálním dalším krokem by byla velká prospektivní randomizo vaná studie, která by sledovala selektovanou populaci s vysokým kardiovaskulárním rizikem a která by pacienty po dosažení cílové koncentrace LDL cholesterolu statinem randomizovala do skupiny s kombinovanou léčbou s fenofibrátem nebo bez ní. Lze však předpokládat, že organizace takové studie bude narážet na řadu překážek, ať už etických, logistických, nebo finančních, a výsledky takové studie by rozhodně nebyly známy dříve než za několik let.
Za takové situace jsou metaanalýzy, které vycházejí z robustní analýzy podskupin, realističtějším přístupem a jejich provedení lze uskutečnit mnohem dříve.
Nedávná metaanalýza studií s fibrátem zahrnovala 45 058 pacientů s vyšší úvodní hodnotou TG a prokázala větší prospěch z léčby v důsledku snížení koronárního ri zika. Každé snížení koncentrace triglyceridů o 0,1 mmol/l vedlo k proporcionální změně rizika na 0,95násobek. Problémem metaanalýzy je heterogenita pacientů: ve studiích ACCORD Lipid a FIELD byli zahrnuti diabetici 2. typu, v ostatních třech uváděných studiích i nediabetici.
ZÁVĚR
Výsledky studie ACCORD Lipid naznačují, že léčba dyslipidémie u diabetiků 2. typu vyžaduje individualizovaný přístup, postavený na rozboru lipidogramu konkrétního pacienta. Diabetici 2. typu, kteří nemají aterogenní dyslipidémii, nebudou mít z aditivní léčby fibrátem další prospěch poté, co již došlo k dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu pomocí statinu.
V souhlase s analýzami předchozích studií s fibrátem (BIP, VAHIT, FIELD, HHS), recentní metaanalýzou a současnými platnými doporučeními (včetně National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III a American Diabetes Association) studie ACCORD Lipid dokládá, že kombinovaná hypolipidemická léčba s fenofibrátem zabrání jedné kardiovaskulární příhodě v horizontu následujících pěti let na každých 20 léčených diabetiků 2. typu s aterogenní dyslipidémií (TG ≥ 2,3 mmol/l a HDL cholesterol 0,88 mmol/l).
Kromě dostupných metananalýz bude k definitivnímu objasnění třeba dalších prospektivních stu dií, které budou zahrnovat diabetiky s aterogenní dyslipidémií. Vzhledem k probíhající pandemii diabetu 2. typu získává tato iniciativa na významu jak z pohledu klinické medicíny, tak s ohledem na ekono mický a společenský kontext.
LITERATURA
1. The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Eng J Med 2010;362:1563-1574.
2. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45.
3. Robins SJ, Collins D, Wittes JT, et al.; for the VA-HIT Study Group. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events. JAMA 2001;285:1585-1591.
4. The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafi brate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000;102:21-27.
5. Scott R, O'Brien R, Fulcher G, et al. The effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 people with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the FIELD study. Diabetes Care 2009;32:493-498.
6. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, et al. Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with metabolic syndrome. Arch Intern Med 2005;165:1154-1160.
7. Tenkanen L, Mantarri M, Manninen V. Some coronary risk factors related to the insulin resistance syndrome and treatment with gemfi brozil: experience from the Helsinki Heart Study. Circulation 1995; 92: 1779-1785.
8. Farnier M, Salko T, Isaacsohn JL, et al. Effects of baseline level of triglycerides on changes in lipid levels from combined fluvastatin ţfi brate (bezafibrate, fenofibrate, or gemfibrozil). Am J Cardiol 2003;92:794-797.
9. Brookes ST, Whitely E, Egger M, et al. Subgroup analyses in randomized trials: risks of subgroup-specific analyses; power and sample size for the interaction test. J Clin Epidemiol 2004;57:229-236.
10. Paramsothy P, Knopp R, Bertoni AG, et al. Combined hyperlipidemia in relation to race/ethnicity, obesity, and insulin resistance in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Metabolism 2009;58: 212-219.
11. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP. Implications of the ACCORD Lipid study: perspective from the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). Curr Med Res Opin 2010;26:1793-1797.
12. Jun M, Foote C, Lv J, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:1875-1884.
Zdroj: Medicína po promoci