Kombinovaná léčba blokátory receptorů AT 1
P r o :
Wa l te r Z i d e k
Studie ONTARGET poněkud zkomplikovala stav našich znalostí o kombinované blokádě systému renin‑angiotensin (RAS). Přesto publikovaná data naznačují, že výsledky studie ONTARGET podstatným způsobem neovlivní indikaci pro kombinovanou blokádu RAS u specifických nefrologických problematických případů: ve studii ONTARGET se především nezkoumala zrovna skupina pacientů, u níž by se zdála intenzivní blokáda systému RAS perspektivní. Většina (12 981) pacientů měla normální proteinurii a pouze 2 648 nemocných vykazovalo mikro‑ nebo makroalbuminurii. Do studie dále nebyli zařazeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 265 μmol/l. To znamená, že skupina pacientů, pro kterou by mělo být snížení progrese přínosné, nebyla do studie vůbec zařazena. Výsledkem studie ONTARGET je proto primárně ta skutečnost, že pacient trpící esenciální hypertenzí bez speciální konstelace nefrologického rizika nepotřebuje za normálních okolností rutinně dvojitou blokádu RAS prostřednictvím blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II a inhibitorů ACE. Problémový nefrologický pacient, u kterého se na dvojitou blokádou RAS pomýšlí, je lépe zpracován v jiných studiích.
Další, doposud neuspokojivě vyřešenou otázku ve vztahu k výsledkům studie ONTARGET představuje vztah mezi progresí renální nedostatečnosti a proteinurií. Existují výsledky, podle nichž dochází postupem času k nezpochybnitelnému vztahu mezi proteinurií a progresí renální nedostatečnosti. Na druhé straně výsledky studie ONTARGET neukazují žádnou takovou souvislost: ve skupině s kombinovanou terapií klesá sice glomerulární filtrace rychleji než ve skupině s ramiprilem, současně ale větev studie s kombinovanou terapií vykazuje nižší proteinurii. Důvody pro to mohou být především v málo vyjádřené proteinurii ve skupině osob zařazené do studie. Oproti tomu stojí výše citované studie, které ukazují jak u diabetického, tak nediabetického onemocnění ledvin, že proteinurie je jedním z nejdůležitějších prediktorů progrese onemocnění. Z toho lze odvodit, že pokles proteinurie zpomaluje progresi renální nedostatečnosti. Souhrnem lze říci, že se objevují důkazy, že pokles proteinurie je jedním z nejdůležitějších opatření ke zpomalení progrese renální nedostatečnosti.
Pokud se na druhou stranu data studie ONTARGET studují důkladněji, objeví se rozdílný obraz: studie ukázala významně častější dosažení primárního cílového ukazatele při dvojité blokádě RAS. Nyní si blíže popíšeme primární sledovaný ukazatel. Ukazuje se při tom, že potřeba chronické dialyzační léčby, která je v souvislosti se sníženou rychlostí progrese rozhodujícím parametrem, není u kombinované terapie ve srovnání s monoterapií zvýšena. U kombinované terapie se zvýšilo pouze množství akutní dialyzační péče. Je nasnadě hledat pro tento fakt důvod v příliš rychlém poklesu glomerulárního perfuzního tlaku, popř. v rychlosti glomerulární filtrace, což je v případě kombinované terapie ve srovnání s monoterapií snadno vysvětlitelné.
Studie ONTARGET celkově nepřináší pro nefrologické problémové pacienty s rychlou progresí renální insuficience a významnou proteinurií žádné zásadně nové postupy.
Dosavadní přístup, kdy dvojitá blokáda systému RAS může snížit proteinurii, a tedy dlouhodobě i progresi renální nedostatečnosti, ukazuje, že tato terapie může být pro odpovídající skupiny pacientů účelná. Pacient s esenciální hypertenzí naproti tomu z tohoto způsobu léčby očividně neprofituje.
Literatura
1. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Smidt UM, Parving HH. Remission and regression in the nephropathy of type 1 diabetes when blood pressure is controlled aggressively. Kidney Int 2001;60:277–283.
2. Keane WF, Brenner BM, de Zeeuw D et al. The risk of developing end‐stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study. Kidney Int 2003; 63:1499–1507.
3. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): amulticentre, randomised, dou-
ble‐blind, controlled trial. Lancet 2008;372:547–553.
4. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epide‐miologici in Nefrologia). Randomised placebo‐controlled trial of effect of ramipril on decline in glo‐merular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric nephropathy. Lancet 1997;349:1857–1863.
5. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.
6. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH et al. Proteinu‐ria, atarget for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004;65: 2309–2320.
P r o t i :
Eberhard R i t z
Vycházíme‑li z teoretických představ, že sekvenční blokáda systému renin‑angiotensin je účinnější než vysoké dávky při monoterapii, měla by být kombinovaná léčba blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II a inhibitory ACE v kardiovaskulárních a především v renálních indikacích doporučována. Výsledky jedné z metaanalýz ukázaly, že kombinace obou látek v konvenční dávce má ve srovnání s monoterapií za následek redukci proteinurie, která přetrvává nejméně 12 měsíců.
Autoři právem upozorňovali, že přednosti kombinované léčby byly doloženy pouze u konvenčního dávkování. V této souvislosti dříve publikovaná práce se stejným výsledkem, která prokázala účinek kombinované léčby na pokles filtrace jako sledovaného ukazatele, obsahuje zásadní nedostatky a je pravděpodobně případem vědeckého podvodu. Ostatní práce s použitím kombinované léčby s blokátory receptorů AT1 a inhibitory ACE u malých skupin pacientů nemohly v renálních indikacích spolehlivě doložit ani její účinek na cílové ukazatele, ani její bezpečnost.
Cílem studie ONTARGET bylo porovnat monoterapii enalaprilem nebo telmisartanem ve srovnání s kombinací obou těchto léčiv ve vztahu k redukci kardiovaskulárních a renálních cílových ukazatelů. Studie jednoznačně prokázala, že použití konvenčních dávek kombinace obou léčiv nemělo prokazatelný vliv na výskyt kardiovaskulárních cílových ukazatelů: v primárním sledovaném ukazateli dosáhl ramipril 16,5 %, telmisartan 16,7 %, kombinace obou 16,3 %. Kombinovaná terapie však vedla ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, např. k hypotenzi (4,8 % vs. 1,7 %) a synkopám (5,3 % vs. 0,2 %). Pokud jde o renální cílové ukazatele, došlo při kombinované terapii k silnějšímu poklesu proteinurie, avšak k nárůstu kombinovaných renálních cílových ukazatelů. Renální cílový ukazatel studie zahrnoval úmrtí pacienta (pokud však pacienti podle všeho nezemřeli z renálních příčin, bylo to považováno za měkký renální cílový ukazatel).
Četnost chronického renálního selhání nebyla překvapivě zvýšena, nicméně významně častěji docházelo při kombinované léčbě k akutnímu renálnímu selhání, pravděpodobně – jak můžeme pozorovat také při vysokodávkované monoterapii – vyvolanému přidruženými vlivy, např. sníženým příjmem potravy, tzn. i sníženým příjmem sodíku, průjmy, pocením, zvracením, horečkou, tedy v situacích, v nichž je důležitá pro zajištění renálních funkcí integrita systému RAS. Celkově bylo riziko terminální renální nedostatečnosti u pacientů ve studii ONTARGET zahrnující populaci s vysokým kardiovaskulárním rizikem minimální, což také osvětluje absenci významnějšího účinku na terminální renální nedostatečnost ve větvi studie s monoterapií telmisartanem.
U pacientů, kteří odpovídají skupině pacientů ve studii ONTARGET, není v žádném případě kombinovaná terapie inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 indikována, neboť nebylo dosaženo žádného očekávaného lepšího účinku na předpokládané cílové ukazatele, a mimoto došlo ke zvýšení počtu nežádoucích účinků. To nevylučuje, že v jiných indikacích, jako např. ve studii ValHeFt a CHARM‑Added u těžší srdeční nedostatečnosti, by nepřinesla kombinovaná léčba pro pacienta určitý prospěch.
V případě, že se ve studii ONTARGET neprokáže indikace kombinovaných přípravků, je proto rozumné tuto skutečnost automaticky nepřenášet na jiné indikace.
Uvážlivější postoj je potřebný i s ohledem na proteinurii. U pacientů s primárním nebo sekundárním renálním onemocněním a závažnější proteinurií (> 1 g/24 h) bylo v některých studiích skutečně prokázáno, že kombinovaná terapie vede k silnějšímu poklesu proteinurie.
Nicméně v těchto studiích se u sledovaných subjektů vyskytovaly v obou větvích studie rozdílné hodnoty krevního tlaku. Tentýž efekt byl rovněž – s výrazně nižším výskytem nežádoucích účinků – přítomen i při zvyšování dávky blokátoru receptorů AT1, takže v této indikaci se dává před kombinovanou léčbou přednost zvyšování dávky blokátorů AT1 – především kvůli nižšímu riziku nežádoucích účinků. Zvyšování dávky je překvapivě dobře tolerováno.
Literatura
1. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta‐analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148:30–48.
2. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study). Lancet 2008;372:547–553.
3. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left‐ventricular systolic function taking angiotensin‐converting‐enzyme inhibitors: the CHARM‐Added trial. Lancet 2003;362:767–771.
4. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M et al. Combination treatment of angiotensin‐II receptor blocker and angiotensin‐converting‐enzyme inhibitor in non‐diabetic renal disease (COOPERATE). Lancet 2003;361:117–124.
5. Schmieder RE, Klingbeil AU, Fleischmann EH, Veelken R et al. Additional antiproteinuric effect of ultrahigh dose candesartan. J Am Soc Nephrol 2005;16:3038–3045.
6. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.
______________________________________________________________________________________________
Komentář
Prof. MUDr. Karel Horký, DrSc., FACP(Hon.)
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha
V tomto čísle časopisu Medicína po promoci vycházejí dva komentáře k rozsáhlé klinické studii ONTARGET, porovnávající výsledky léčby samotným inhibitorem ACE ramiprilem nebo blokátorem receptorů AT1 pro angiotensin II (angiotensin receptor blocker - ARB) telmisartanem a jejich vzájemnou kombinací u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebo vysokým rizikem diabetes mellitus bez srdečního selhání. Komentáře mají úmyslně diskusně kontroverzní charakter, kdy prof. W. Zidek podporuje názory pro uvedenou kombinační léčbu, kdežto prof. E. Ritz zastává názory opačné. Protože ve vydávaném čísle časopisu Medicína po promoci není otištěn původní základní text studie ONTARGET, rád bych na začátku svého komentáře uvedl čtenáře do problematiky a podal stručnou souhrnnou charakteristiku diskutované studie.
Blokátory systému renin-angiotensinaldosteron (SRAA) výrazným způsobem zasahují do léčby hypertenze a jejích orgánových komplikací, především kardiovaskulárních a renálních. Jsou to na prvním místě inhibitory ACE, které blokádou angiotensin I-konvertujícího enzymu (ACE) brání přeměně presoricky málo účinného dekapeptidu angiotensinu I na presorický oktapeptid angiotensin II. Terapeutické využití inhibitorů ACE bylo široce studováno v mnoha klinických studiích a velkých meta analýzách. Kromě toho, že snižují krevní tlak a působí kardioprotektivně, mají inhibitory ACE také významné renoprotektivní účinky, jak u nediabetické, tak diabetické nefropatie. Snižují vylučování proteinů močí (od mikroalbuminurie až po masivní proteinurii), brání poklesu ledvinných funkcí a zpomalují rozvoj renálního selhání a nutnosti dialýzy. Proto jsou indikovány například u osob s hypertenzí s výraznější renální složkou. Proteinurie není jen příznakem zvýšené propustnosti glomerulární membrány pro bílkoviny, ale sama se patogeneticky uplatňuje při progresi ledvinného selhávání. Inhibitory ACE vedle blokády přeměny angiotensinu I na angiotensin II brání také degradaci bradykininu. Důsledkem těchto účinků je pak příznivý vliv na snížení TK, ale také nežádoucí efekt kininů na rozvoj nežádoucích účinků, jako je suchý dráždivý kašel a angioedém. Inhibitory ACE jsou běžně indikovány (dnes většinou v kombinaci s dalšími antihypertenzivy) u nemocných s hypertenzí, proteinurií, diabetickou a nediabetickými nefropatiemi, po akutním infarktu myokardu a při srdečním selhání.
Při delším podávání inhibitorů ACE může dojít k "vymanění" tvorby angiotensinu II z blokádního účinku ACEI a jeho aktivaci non-ACE cestami, včetně tkáňového receptoru pro prorenin. Jako jedna z možností ovlivnění tohoto fenoménu se nabízí kombinace inhibitoru ACE s blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (ARB). Indikace ARB jsou podobné jako u inhibitorů ACE. Na rozdíl od nich však ARB nemají sklon k provokaci dráždivého kašle a astmatických obtíží. Rovněž jejich terapeutická účinnost a přínos v léčbě hypertenze a jejích orgánových komplikací byla prověřena několika roz sáhlými studiemi, včetně vzájemného porovnání účinků inhibitorů ACE a ARB.
Přes klinický přínos těchto studií jim byl vytýkán nejednotný postup, nedostatečný počet pacientů zařazených do studií a krátkodobost sledování. U inhibitorů ACE bylo prokázáno snížení morbidity a mortality z kardiovaskulárních příčin, zatímco role ARB nebyla zatím plně objasněna.
Zmíněné nedostatky měla odstranit velká randomizovaná studie zahrnující 25 620 pacientů starších než 55 let s kardiovaskulárními chorobami nebo vysoce rizikovým diabetes mellitus. Studie srovnávala účinky inhibitoru ACE ra miprilu (10 mg/den), telmisartanu (80 mg/den) jako zástupce ARB a jejich kombinace po dobu 56 měsíců. Dosažené výsledky pak byly hodnoceny ve dvou větvích - kardiovaskulární a renální. Primárním složeným cílovým ukazatelem v kardiovaskulární větvi byly úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkty myokardu, cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro srdeční selhání. V renální větvi zahrnoval primární složený ukazatel vedle proteinurie nutnost dialýzy, zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu a úmrtí. Druhotným složeným renálním ukazatelem byla nutnost dialýzy a zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu. Účelem studie bylo porovnat výsledky léčby inhibitorem ACE nebo ARB, prokázat non-inferioritu telmisartanu oproti ramiprilu, porovnat výhody a nevýhody i nežádoucí účinky kombinované léčby telmisartanem plus ramiprilem oproti skupinám s monoterapií.
Ve větvi věnované kardiovaskulárním výsledkům byl zaznamenán největší rozdíl ve snížení krevního tlaku u kombinované léčby telmisartanem plus ramiprilem (o 2,4/1,4 mm Hg). Vzhledem k rozhodujícímu vlivu výše krevního tlaku na rozvoj orgánových komplikací hypertenze poskytuje tento rozdíl - v analogii s ostatními studiemi - teoretický předpoklad snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Výsledky studie však neukázaly žádné další příznivé rozdíly v primárních kardiovaskulárních parametrech mimo nižší výskyt kašle a angio edému při monoterapii telmisartanem ve srovnání s ramiprilem, které bylo při kombinované léčbě telmisartanem a ramiprilem vyváženo vyšším výskytem hypotenzních symptomů a dalších nežádoucích účinků (např. sklon k hyperkalémii). Oproti patogenetickým předpokladům (snížení TK, zmenšení proteinurie) bylo překvapujícím nálezem zhoršení renálních funkcí s hyperkalémií a trendem ke zvýšení počtu dialýzy při kombinované léčbě.
Výskyt příznaků tvořících primární renální složený ukazatel (dialýza, zdvojnásobení kreatininu a úmrtí) byl stejný pro skupiny léčené telmisartanem a ramiprilem, ale byl signifikantně vyšší při kombinované léčbě, a to i přes výrazný pokles proteinurie. Ve srovnání s léčbou ramiprilem došlo k poklesu vylučování albuminu po telmisartanu a ještě více při kombinaci inhibitoru ACE a ARB. Zástupné renální ukazatele vykazovaly neočekávaně kontrastní výsledky - nepříznivý účinek kombinované léčby na ledvinné funkce včetně snížení odhadované glomerulární filtrace (eGFR) a naproti tomu příznivý vliv na proteinurii. Výraznější renoprotektivní účinek kombinované léčby byl očekáván především u pacientů s makroalbuminurií. Výsledky studie však, s výjimkou snížení proteinurie, neprokázaly žádný další příznivý účinek na renální funkce, ať šlo o pacienty s mikro- nebo makroalbuminurií.
Pro pacienty s časným renálním postižením a relativně nízkou albuminurií, jak je tomu např. u esenciální hypertenze, je monoterapie inhibitory SRAA dostatečná. Kombinovaná léčba ramiprilem a telmisartanem vedla přes příznivé ovlivnění proteinurie paradoxně ke zhoršení primárních i sekundárních cílových renálních ukazatelů. Proto je třeba ji indikovat opatrně až u pacientů s renálním postižením 3. a 4. stupně, u nichž proteinurie při monoterapii neklesla pod 0,5 g/den. Pacienti s esenciální hypertenzí bez nefrologického rizika nepotřebují rutinně dvojitou blokádu SRAA (kombinací inhibitorů ACE a ARB).
Nežádoucí účinky léčby byly častější u kombinované terapie inhibitory ACE a ARB. Hypotenze a sklon k hyperkalémii vedly častěji ke snížení dávky, event. k vynechání léčby s nutností dialýzy. Zvýšený počet dialýz byl dán zvýšením počtu akutních renálních selhání. Mohly by se na něm podílet častější hypotenzní epizody, snížení autoregulační kapacity nebo nepoznané stenózy renálních arterií. Studie ONTARGET rozšířila naše znalosti o bezpečnosti blokády SRAA, buď jedním blokátorem nebo jejich kombinací u sou boru nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem a diabetem, z nichž asi jedna třetina měla hypertenzi.
Závěry: Na základě rozboru obou komentářů a údajů v základní studii ONTARGET lze naše poznatky shrnout následovně. Antihypertenzní a antiproteinurické účinky monoterapie ARB telmisartanem a inhibitorem ACE ramiprilem byly ve sledované populaci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebo vysokým rizikem diabetes mellitus stejné. Lišily se jen nižším výskytem kašle a angioedému při podávání ARB.
Kombinovaná terapie přes výraznější snížení krevního tlaku a proteinurie nebyla provázena očekávaným poklesem, ale spíše zhoršením kardiovaskulárních a renálních cílových ukazatelů. Proto by měla být vyhrazena spíše pro léčbu pokročilejších postižení, kdy monoterapie nepřinesla požadovaný efekt, a měla by být soustředěna do specializovaných center.
LITERATURA
1. Zidek W. AT1-Rezeptor-Blocker and ACE-Hemmer in Kombination - pro. Dtsch Med Wochenschr 2009; 134:2294.
2. Ritz E. AT1-Rezeptor-Blocker and ACE-Hemmer in Kombination - contra. Dtsch Med Wochenschr 2009;134: 2295.
3. The ONTARGET Investigators: telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559.
4. Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both in people at high vascular risk (the ONTARGET study): A multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372:547-553.
5. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-convertinge enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med 2008;148:16-29.
6. Kunz R, Friedrich C, Eastwood S, et al. Meta-analysis: Effect of monotherapy and combinations therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148:30-48.
7. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation 1999;100:1056-1064.
8. Ong HT. Are angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blocker especially useful for cardiovascular protection. J Am Board Fam Med 2009;22:696-697.
9. Sarafidis PA, Bakris GL. Renin-angiotensin blockade and kidney disease. Lancet 2008;372:511-512.
10. Parfrey PS. Inhibitors of the renin-angiotensin system: Proven benefits, unproven safety. Ann Intern Med 2008: 148:76-77.
11. Phillips CO, Kashani A, Ko DK, et al. Adverse effects of combination of angiotensin II receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction. Arch Intern Med 2007:167:1930-1936.
Zdroj: Medicína po promoci