Léčba hyperlipidémie fixní kombinací atorvastatinu s ezetimibem

O managementu hyperlipidémie se hovoří opakovaně, avšak v její léčbě nejsme zdaleka na konci cesty a řadu problémů, které toto onemocnění přináší, se zatím nedaří vyřešit. Právě léčba hyperlipidémie byla proto i tématem pravidelného webináře Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP 21. 3. 2023, kde byla pozornost soustředěna zejména na fixní kombinaci atorvastatinu s ezetimibem a na to, kdy, jak a proč ji v praxi používat.

„Na otázku, jaká je normální přirozená koncentrace cholesterolu v krvi, neumíme odpovědět, protože si nemůžeme ověřit, kolik cholesterolu má v krvi optimálně putovat. Jediné, čím si můžeme být jisti, jsou poznatky z intervenčních a epidemiologických studií ukazující, že naše představy o této optimální hodnotě se neustále mění a postupně snižují,“ připomněl v úvodu své přednášky prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z 1. LF UK a VFN v Praze. Zatímco v roce 1988 bylo snahou snížit LDL‑C pod 3 mmol/l, v roce 2003 to bylo pod 2,5 mmo/l a o pět let později pod 2 mmol/l. Odborná doporučení z let 2011 a 2016 již hovoří o hodnotách pod 1,8 mmol/l, a v roce 2019 klesají dokonce pod 1,4 mmol/l.

Klesající hodnoty doporučené v odborných guidelines jsou dobře opodstatněny evidencí zejména z intervenčních projektů se statiny, ezetimibem a dalšími léčivy a vedly ke stanovení doporučených cílových koncentrací jednotlivých parametrů (LDL‑C, non-HDL‑C, apoB) označovaných za primární léčebný cíl. Za připomenutí určitě podle prof. Vrablíka stojí skutečnost, že kardiovaskulární (KV) riziko snižujeme spolu se snižováním koncentrace LDL‑C, přičemž každé snížení LDL‑C statinem o 1 mmol/l znamená pokles:

• o 21 procent u všech cévních příhod,
• o 24 procent u koronárních příhod,
• o 24 procent u koronárních revaskularizací,
• o 15 procent u všech CMP,
• o 21 procent u ischemické CMP,
• o 21 procent u kryptogenní CMP,
• o 13 procent u úmrtí na KVO,
• o 12 procent u úmrtí na ICHS,
• o 20 procent u ostatních KV úmrtí.

„Ne u všech prosazujeme stejné koncentrace aterogenních lipidů. K určení cílové hodnoty proto stratifikujeme KV riziko. Je smutnou realitou, že v ČR je velmi vysoké procento dospělé pacientské populace, která patří do kategorií velmi vysokého nebo vysokého cévního rizika, ať z důvodů KV onemocnění v anamnéze, pokročilé aterosklerózy detekované zobrazovacími metodami, nebo v důsledku kumulace rizikových faktorů,“ uvedl s tím, že v ČR žije přes 2 miliony hypertoniků, více než milion osob s diabetem a všichni tito jedinci, pokud se u nich vyskytne hyperlipidémie, spadají do velmi vysokého KV rizika, i když za sebou ještě žádnou cévní příhodu nemají.

Cílové hodnoty pro kategorii velmi vysokého a extrémního rizika (které poprvé figuruje v doporučených postupech od roku 2019 a je definováno pro situace, kdy se u již léčeného nemocného protrombotická příhoda objevuje do dvou let po první příhodě) by měly být u LDL‑C < 1,4 mmol/l, non‑HDL‑C < 2,2 mmol/l, apoB < 0,65 g/l. Právě tyto hodnoty pokládá prof. Vrablík za vhodné pro značnou část pacientů.

Správný postup léčby hyperlipidémie

Situace v běžné klinické praxi je však od požadovaných klinických cílů daleko, což opakovaně potvrzují česká (LIPIcontrol) i mezinárodní (DA Vinci) data. Že je stále co zlepšovat, potvrzují i data, podle nichž v kategorii vysoce rizikových je jen méně než 20 procent osob, které cílových hodnot LDL‑C dosahují. O tom, že zdaleka ne vždy se daří pacienty k ambiciózním léčebným cílům dovést, hovoří i zastoupení jednotlivých užívaných farmakoterapií. Data z českého průzkumu LIPIcontrol ukazují, že je sice často používána vysoce účinná intenzivní statinová terapie, jak v podobě atorvastatinu, tak i rosuvastatinu, ale zcela nedostatečně je zastoupen ezetimib, a to i v době, kdy byl tento lék preskripčně uvolněn a nemá zásadní omezení. „Musíme konstatovat, že kombinační hypolipidemická léčba s využitím statinu a ezetimibu je zcela jistě zastoupena nedostatečně. A to navzdory tomu, že tyto léky mají podporu na nejvyšší úrovni doporučení evropských guidelines ESC/EAS z roku 2019. Podle nich zahajujeme léčbu maximální dávkou statinu (IA) co nejdříve, nedaří‑li se nám dosáhnout cílové hodnoty, je doporučeno přidat ezetimib (IB) a dále využívat i některé další postupy, které jsou v současné době doporučovány,“ připomíná prof. Vrablík.

Za pozitivní považuje, že v ČR je zvykem používat vysoce účinné statiny s dlouhým biologickým poločasem, které při středním až maximálním dávkování naplní podmínku vysoce účinné statinové terapie definované 50–100procentním poklesem LDL‑C při podávání účinné léčby. Vysoce účinnou statinovou léčbu v ČR reprezentují pouze molekuly atorvastatinu (40–80 mg) a rosuvastatinu (20–40 mg).

Atorvastatin – průkopník vysoce účinné statinové terapie

Jde o lék starší než rosuvastatin, má tudíž velmi robustní klinická data pro nejrůznější klinické scénáře a situace. Díky tomu mohl v placebem kontrolovaném hodnocení dokumentovat svoji účinnost u pacientů v sekundární i primární prevenci, ale poskytl i důkazy pro diabetické kombinace a benefit ukázal i při časném podání po akutním koronárním syndromu.

Právě atorvastatin učil kardiology, že čím více, tím lépe. Tento lék ukázal, a to i mimo kardiologii, že intenzivnější terapie přináší další benefit. Atorvastatin přináší nejen nižší koncentrace aterogenních lipidů, ale již studie z roku 2003 PROVE‑IT ukázala, že ve srovnání s méně intenzivní terapií pravastatinem (40 mg), který vedl k poklesu na 2,6 mmol/l, znamenala intenzivní léčba atorvastatinem (80 mg), kdy došlo k poklesu na 1,8 mmol/l, mnohem lepší výsledky. „Tento rozdíl cca 1 mmol/l se promítl do dalšího 16procentního snížení rizika aterotrombotických příhod při zhruba tříletém sledování. Tato studie nás jednoznačně naučila, že více je lépe a vyšší dávka účinnějšího statinu způsobující větší pokles LDL‑C je přínosnější,“ vysvětluje prof. Vrablík.

Atorvastatin má i dobrá recentnější data ze studie PRECISE IVUS121, která testovala, zda kombinace atorvastatinu s ezetimibem bude z hlediska hodnocení parametrů regrese či progrese koronární aterosklerózy přínosnější než monoterapie maximální dávkou atorvastatinu. Ukázalo se, že kombinační léčba vedla nejen k razantnějšímu poklesu LDL‑C, ale i k vyššímu zastoupení známek stabilizace koronární aterosklerózy.

Moderní statiny, tedy atorvastatin a rosuvastatin, mají mnohé společné vlastnosti i výhody. K těm patří zejména dlouhý biologický poločas, což umožňuje pohodlné dávkování v kteroukoli denní dobu, a tudíž zvyšuje adherenci k léčbě. Další výhodou je vysoká hypolipidemická účinnost (možnost snížení LDL‑C o 50 %) při použití maximální dávky. Účinnost a bezpečnost těchto molekul byla ověřena v řadě klinických studií, přičemž tyto léky jsou u mnoha pacientů zaměnitelné. „Jde o jedny z nejbezpečnějších léků vůbec, byť samozřejmě při množství uživatelů vídáme i nežádoucí účinky u relativně velkého počtu pacientů. Avšak vzhledem k tomu, že v současné době užívá v ČR statiny cca 1 300 000 osob, nejde o vysoký počet, a navíc jsou tyto NÚ reverzibilní. Proto by bezpečnost těchto léků neměla být důvodem k jejich nepoužívání,“ je přesvědčen prof. Vrablík.

Atorvastatin podle něho patří mezi nejuniverzálnější statiny a podat jej lze prakticky ve všech klinických situacích vyžadujících terapii statinem (primární i sekundární prevence, diabetes, metabolický syndrom, po akutním koronárním syndromu atd.). Používat by se měl v situacích, kdy při terapii méně účinným statinem není dosaženo cílových hodnot LDL‑C ani při použití vyšších dávek. Výhodou tohoto léku je, že může být podáván i pacientům s renálním onemocněním, kde na rozdíl od rosuvastatinu nevyžaduje úpravu dávky.

Účinná a bezpečná kombinace ezetimibu se statinem

„Jsme nabádáni, abychom titrovali statiny k maximální dávce. Důležité ale je se o tom domluvit s našimi pacienty, protože mnoho z nich je ‚poučeno‘ o jejich účincích z nevhodných internetových zdrojů, které nežádoucí účinky interpretují nesprávně a zkresleně. Pacient musí rozumět tomu, že pokud je mu nasazena vysoce intenzivní statinová léčba, musí ji užívat. Pokud ji neakceptuje, benefit terapie bývá menší, než bude‑li pacient pravidelně užívat léčbu střední intenzity. Data totiž ukazují, že snížení rizika nemocného s vysoce intenzivní nebo maximální dávkou statinů při nedostatečné adherenci může být na úrovni maximálně 10 procent, zatímco při předepsání středně intenzivní dávky statinu je při dobré adherenci snížení rizika minimálně 30procentní,“ upozorňuje prof. Vrablík s tím, že přes 50 procent neúspěchu v dosahování cílových hodnot jde na vrub právě nedostatečné adherenci pacientů k léčbě.

Při potřebě posílit hypolipidemický efekt statinu, tedy v případě, kdy pacient nechce, netoleruje nebo mu nestačí nejvyšší dávka statinu, je doporučeno přidání ezetimibu. Podle dat osvědčených léty klinické praxe ezetimib přidává přibližně dalších 20 procent redukce LDL‑C při přidání k jakékoli statinové molekule. Důležité jsou poznatky studie IMPROVE‑IT, která ukázala, že ezetimib podobně jako statiny nejen snižuje koncentraci krevních lipidů, ale snižuje i riziko cévních příhod, zejména u těch, kteří to nejvíce potřebují a jsou v nejvyšším riziku. „Zdá se, že hypolipidemický benefit byl ještě větší u těch, kteří kromě situace proběhlé koronární příhody měli ještě další významné rizikové faktory, jako je např. diabetes mellitus – subanalýza provedená pro diabetiky ukázala jednoznačný výrazný benefit u diabetické populace. A nejednalo se jen o snížení rizika rekurence infarktu, ale šlo i o výrazný pozitivní přínos z hlediska snížení výskytu ICHS a CMP. To je důležitý aspekt hypolipidemické léčby, protože hypolipidemika podáváme především za účelem zabránění výskytu aterotrombotických cévních příhod, a potvrdilo se, že jsou účinná nejen v koronárním povodí, ale i v povodí cerebrovaskulárním,“ zdůraznil prof. Vrablík (viz tabulku).

Studie ilustruje benefit kombinační léčby ezetimibu se statinem v markantním snížení rekurentních příhod, který v průběhu klinického hodnocení zabránil stovkám cévních příhod (Murphy et al., JACC 2016;67(4):353–361). Výsledek studie je velmi přesvědčivý, zejména u těch, kteří si nesli ještě další rizikové faktory. Osvědčil se tak známý koncept: hypolipidemickou léčbou nejvíce pomůžeme těm nejvíce rizikovým, tedy těm, kteří si nesou více rizikových faktorů. Ti jsou velmi snadno klinicky identifikovatelní a bohužel jich v praxích není vůbec málo – jde o pacienty vyššího věku, s diabetem, hypertenzí, kuřáky a nemocné s periferním aterosklerotickým onemocněním nebo s anamnézou CMP (Eisen et al., Eur Heart J. 2016;37(48):3576–3584). Bezpečnostní profil ezetimibu je ještě lepší než u statinů a NÚ provázejí jeho podávání jen zřídka.

I přes dobrou dostupnost je používání ezetimibu v praxi stále nedostatečné. U pacienta s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem léčeného statinem (alespoň atorvastatin 40 mg, resp. rosuvastatin 20 mg denně) zůstáváme u nejvyšší tolerované dávky nebo titrujeme až do maximální dávky (80 mg, resp. 40 mg denně). V případě nedosažení cílových hodnot je namístě zcela neodkladně přidávat ezetimib. „Kombinace vysoce intenzivního statinu s ezetimibem přivede k cíleným hodnotám podstatně více pacientů než monoterapie statinem. Tak, jak jsme si již zvykli zvažovat kombinační léčbu v léčbě hypertenze již v časné fázi, měli bychom úplně stejně postupovat i v managementu dyslipidémie,“ zdůraznil prof. Vrablík.

Problémem při užívání fixních kombinací také je, že na rozdíl od fixních kombinací v oblasti hypertenze, které jsou dobře využitelné i proto, že jsou dobře hrazeny, jsou v případě hypolipidemik fixní kombinace stále vedeny jako tzv. substituční terapie. Pacient tedy musí užívat nejprve volnou kombinaci pro prokázání její efektivity a bezpečnosti, až poté mu může být předepsána kombinace fixní. „Věřím, že se podaří situaci změnit. Nejrozumnější je eskalovat hypolipidemickou terapii tím, že k monoterapii statinem v případě potřeby přidáme fixní kombinaci, aby bylo dosaženo cílových hodnot co nejdříve. Navíc ezetimib je určitě vhodné zvážit u pacientů, kteří nejsou v cíli s maximální dávkou statinů, nemohou nebo nechtějí užívat maximální dávku statinů nebo mají sitosterolémii,“ popisuje prof. Vrablík, podle něhož je právě v těchto případech namístě vždy zvážit fixní kombinaci.

Jak dosáhnout cílových hodnot lipidů v roce 2023?

„Při dosahování cílových hodnot lipidů je nutné přijmout fakt, že bez kombinační léčby to do budoucna nepůjde. Bude potřeba si na ni zvyknout jako na běžný postup a věřím, že se podaří prolomit současné úhradové nešikovnosti a umožnit fixní kombinace ezetimibu se statinem indikovat mnohem častěji a mnohem přesněji, než jsme zvyklí,“ uzavřel s tím, že součástí správné léčby současnosti je:

• razantní léčba k dosažení nových cílových hodnot LDL‑C,
• kombinace intenzivní statinové terapie s ezetimibem a inhibitorem PCSK‑9,
• fixní kombinace intenzivní terapie statin + ezetimib,
• atorvastatin a ezetimib jako bezpečná a účinná volba.