Léčba hypertriglyceridémie
Souhrn Hypertriglyceridémie je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod a akutní pankreatitidy. Jak bylo prokázáno, snižování koncentrace triglyceridů spolu se snižováním koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL) a se zvyšováním koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL) vede u vysoce rizikových pacientů (např. u osob s kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem) k poklesu kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti. Ačkoli názory na léčbu smíšené dyslipidémie se různí, měla by se léčba soustředit primárně na snižování koncentrace LDL cholesterolu. Mezi sekundární cíle by měl patřit pokles non-HDL cholesterolu (vypočtený jako rozdíl mezi koncentrací celkového a HDL cholesterolu). Jsou-li koncentrace triglyceridů vysoké, jejich snížením lze napomoci ke splnění požadavků na koncentrace non-HDL cholesterolu. Nemocným s hypertriglyceridémií je nejprve třeba poskytnout poradenství ohledně změn životního stylu (např. zdravé stravy, pravidelného cvičení a nekouření). Rovněž by měli být vyšetřeni na přítomnost metabolického syndromu a na další získané nebo sekundární příčiny. Pacienti s hraničně zvýšenými (1,70–2,25 mmol/l) a s vysokými sérovými koncentracemi triglyceridů (2,26 až 5,64 mmol/l) vyžadují celkové posouzení kardiálního rizika. Cílem léčby velmi vysokých koncentrací triglyceridů (≥ 5,65 mmol/l) je snížení rizika akutní pankreatitidy. Je-li indikována farmakoterapie, lze ji účinně zajistit statiny, fibráty, niacinem a rybím tukem (podávanými izolovaně nebo v různých kombinacích).
Je sporné, zda hypertriglyceridémie představuje nezávislý rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční. Popisnými studiemi bylo prokázáno, že mezi zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a hypertriglyceridémií existuje souvislost.1 Hypertriglyceridémie a nízké koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o vysoké hustotě (high-density lipoprotein – HDL) jsou navíc složkami metabolického syndromu.2 Z analýzy podskupin ve studiích zabývajících se hypolipidemickou léčbou vyplynulo, že k nejvýraznějšímu poklesu četnosti koronárních příhod docházelo díky této léčbě u nemocných s aterogenní dyslipidémií (tedy u pacientů s vysokými koncentracemi triglyceridů a apolipoproteinu B, s nízkou koncentrací HDL cholesterolu a s malými částicemi lipoproteinů o nízké hustotě).3,4
Není jasné, zda metabolický syndrom a hypertriglyceridémie jsou skutečnými kauzálními kardiovaskulárními rizikovými faktory, které lze ovlivnit léčbou, nebo zda jsou pouhými biologickými indikátory budoucího rizika. Ačkoli výzkum ukázal, že snížení koncentrace triglyceridů je spojeno s poklesem četnosti kardiovaskulárních příhod (zejména u pacientů se známým srdečním onemocněním), 5,6 není jasné, zda k tomuto jevu dochází nezávisle na zlepšování dalších lipidových parametrů, zda se vztahuje i na primární prevenci, nebo zda je provázen snížením celkové úmrtnosti. Směrnice National Cholesterol Education Program7 a American Heart Association2 nicméně v léčbě dyslipidémie přiznaly mís- to jak úpravě koncentrací triglyceridů, tak diagnostice metabolického syndromu.
Farmaceutické přípravky
Hlavními farmaceutickými přípravky pro léčbu hypertriglyceridémie jsou statiny, fibráty, niacin a rybí tuk (tab. 17-9).
Statiny
Primárním cílem hypolipidemické léčby je dosažení cílových koncentrací cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol – LDL).7,10 Statiny hrají důležitou roli ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod u nemocných se zvýšenými koncentracemi LDL cholesterolu, což platí zejména pro vysoce ohrožené osoby (trpící např. kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetem). Pokud se u nich zároveň vyskytuje i hypertriglyceridémie, dokáží statiny snížit koncentrace triglyceridů o 20–40 %.7,11
Fibráty
Pomocí fibrátů lze výrazně snížit koncentrace triglyceridů (o 40–60 %) a poněkud zvýšit koncentrace HDL cholesterolu (o 15–25 %).7 Bylo prokázáno, že u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, se středně zvýšenými koncentracemi triglyceridů a s nízkými koncentracemi HDL cholesterolu fibráty snižují riziko kardiovaskulárních příhod (sekundární prevence).12,13 Rovněž bylo prokázáno, že léčba fibráty u osob s diabetem 2. typu omezuje angiografickou progresi ischemické choroby srdeční.14 Vzhledem k údajům vypovídajícím o poklesu kardiovaskulární úmrtnosti při snížení koncentrace triglyceridů (výraznějším, než jakého lze dosáhnout pouhým snížením koncentrace LDL cholesterolu) 3 narůstá zájem o použití fibrátů u nemocných s hypertriglyceridémií a o kombinovanou léčbu fibráty a statiny u pacientů se smíšenou dyslipidémií. V žádné z rozsáhlých studií však nebylo prokázáno, že by jakýkoli fibrát snižoval celkovou úmrtnost, a v některých studiích byl dokonce zaznamenán nárůst této úmrtnosti. 15-17 V nedávno zveřejněné studii, která u 9 795 pacientů s diabetem 2. typu hodnotila význam fenofibrátu pro primární prevenci, nebyl zjištěn výrazný pokles četnosti primárních sledovaných ukazatelů v podobě koronárních příhod či celkové úmrt- nosti, nýbrž snížená četnost sekundárního ukazatele v podobě souhrnného výskytu kardiovaskulárních příhod (tj. ICHS, cévní mozkové příhody nebo revaskularizace). 15
Kombinovaná léčba zvyšuje obavy týkající se bezpečnosti. Všechny statiny (zejména ve vyšších dávkách) zvyšují riziko rhabdomyolýzy; toto riziko může při současném podávání fibrátů dále stoupat. Cerivastatin byl stažen z trhu kvůli zprávám o výskytu smrtící rhabdomyolýzy, často postihující pacienty zároveň léčené gemfibrozilem. Na zvýšené riziko bylo poukázováno rovněž v případě rosuvastatinu.18,19 Je-li gemfibrozil podáván současně se statiny, může v důsledku inhibice jejich metabolismu zvyšovat jejich sérové koncentrace (v ČR není registrován).
Oproti kombinované léčbě gemfibrozilem a statinem má léčba fenofibrátem a statinem nižší incidenci rhabdomyolýzy a může být bezpečnější.20,21 Údaje o bezpečnosti dlouhodobé léčby kombinacemi fibrátů a statinů a o výsledných stavech touto léčbou dosahovaných však chybějí, a proto je třeba zmíněnou kombinovanou terapii používat s opatrností. Nemocní by měli dostávat nejnižší možnou dávku statinu, měl by u nich být pečlivě sledován výskyt nežádoucích účinků (např. svalových bolestí, hnědého zbarvení moči) a měli by být o léčbě řádně informováni a souhlasit s ní.
Niacin
Niacin snižuje koncentrace triglyceridů o 30–50 %, zvyšuje koncentrace HDL cholesterolu o 20–30 % a snižuje koncentrace LDL cholesterolu o 5–25 %.7,8 Ve srovnání s fibráty je niacin méně účinný z hlediska snižování koncentrace triglyceridů, ale účinněji zvyšuje koncentrace HDL cholesterolu.
Studií věnovaných hodnocení vlivu niacinu na kardiovaskulární a na celkovou úmrtnost není mnoho. V nejrozsáhlejší z těchto studií (Coronary Drug Project) vykazovali pacienti léčení niacinem po pěti letech určitý pokles výskytu nefatálních infarktů myokardu (8,9 % vs. 12,2 %), aniž přitom docházelo ke změnám celkové úmrtnosti. 22 Devět let trvající nerandomizovaná nezaslepená studie, v níž byli účastníci Coronary Drug Project dále sledováni, odhalila v původní kohortě léčené niacinem pokles celkové úmrtnosti (52 % vs. 58 %; p = 0,004; NNT [počet osob, které je třeba léčit] = 17 pacientů během 15 let).23
U diabetiků může být využití niacinu omezeno obavami ze zhoršení kontroly glykémie. Jak ale prokázala studie s pacienty, kteří užívali niacin v dávkách snižujících koncentrace lipidů, niacin je prospěšný, aniž glykémie významně ovlivňuje.24 Podle odborníků má být léčba niacinem zvažována u vysoce rizikových pacientů se zvýšenými koncentracemi triglyceridů a s nízkými koncentracemi HDL cholesterolu i tehdy, trpí-li tito pacienti zároveň diabetem.25
Užívání niacinu je omezeno také rizikem nežádoucích vazomotorických účinků a zvýšením hodnot jaterních enzymů.8 Výskyt záchvatovitých zčervenání (flushing) a hepatotoxicity lze minimalizovat zahájením léčby nízkými dávkami a jejich pomalou titrací za pomoci přípravků s prodlouženým uvolňováním i souběžným podáváním kyseliny acetylsalicylové 30 minut před niacinem. Léčba nízkou dávkou niacinu v kombinaci se statinem byla spojena s významným poklesem četnosti kardiovaskulárních příhod, 26 tato kombinace nicméně nebyla srovnávána s izolovaným podáváním každého ze zmíněných léčiv.
Rybí tuk
Rybí tuk obsahuje velká množství dvou esenciálních mastných kyselin – kyseliny dokosahexaenové (DHA) a eikosapentaenové (EPA); obě jsou známy též pod označením ω-3 mastné kyseliny. Ze systematického přehledu vyplynulo, že rybí tuk může koncentrace triglyceridů účinně snižovat. 9 Denní dávka rybího tuku obsahující 2–4 g celkového množství EPA/DHA může snížit koncentrace triglyceridů o 30–50 %.7,27 Jak prokázaly randomizované ověřované studie, jsou rybí tuk a statiny jediná hypolipidemika schopná zajistit snížení celkové úmrtnosti u nemocných se známým srdečním onemocněním.17,28
Ve studii GISSI-Prevenzione byl u nemocných, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu a užívali rybí tuk, zaznamenán 15% pokles celkové úmrtnosti.29 Šlo o snížení nad rámec vlivu optimální léčby hypolipidemiky, protidestičkovými léčivy, beta-blokátory a inhibitory ACE.30 Uvedené výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť v systematickém přehledu kombinujícím údaje ze studií zabývajících se primární a sekundární prevencí žádný pokles úmrtnosti prokázán nebyl.31 Je-li užívání rybího oleje pro pacienty se srdečním onemocněním jakkoli přínosné, jde s největší pravděpodobností o přínosy multifaktoriální, jež přesahují prosté ovlivnění koncentrací triglyceridů.
Studie, v nichž byl posuzován účinek kombinací rybího tuku se statiny, přinesly důkazy o dodatečném 30% snížení koncentrace triglyceridů.32,33 Nežádoucí účinky této léčby jsou minimální a patří mezi ně přetrvávání rybí pachuti v ústech a mírné gastrointestinální obtíže. Možnost zvýšení krvácivosti je pouze teoretická a ani při podávání velkých dávek se neukázala být klinicky významnou.
Omacor – nově schválený přípravek pro léčbu hypertriglyceridémie, vydávaný na lékařský předpis – obsahuje vysoce koncentrovanou formu ethylesterů ω-3 kyselin a je dostupný v želatinových tobolkách o hmotnosti 1 g (840 mg EPA/DHA). V zahraničí lze získat i volně prodejné tobolky, ovšem lékaři by se měli ujistit, že pacienti dostávají 2–4 g celkového množství EPA/DHA denně. Většina volně prodejných přípravků totiž v jedné kapsli obsahuje pouze 300 mg EPA/DHA.34
Léčba
Pacienti by nejprve měli podstoupit vstupní vyšetření a mělo by jim být poskytnuto poradenství, přičemž další léčba by se měla odvíjet od profilů jejich rizika a od závažnosti jejich hypertriglyceridémie. Obrázek 1 představuje algoritmus léčby hypertriglyceridémie. 7 V tabulce 2 jsou shrnuty předchozí a aktuální klasifikace sérových koncentrací triglyceridů. 7
Počáteční úvahy
Počáteční léčba hypertriglyceridémie (tab. 37) by měla zahrnovat poradenství ohledně změn životního stylu (např. úpravy tělesné hmotnosti včetně zahájení diety a cvičení, ukončení kouření)7,35 a vyšetření na přítomnost metabolického syndromu. U nemocných by měly být rovněž zjišťovány další získané nebo sekundární příčiny hypertriglyceridémie.7
U diabetiků lze snížení koncentrace triglyceridů v některých případech napomoci pouhou optimalizací úpravy glykémie, aniž by byly zároveň podávány další pří- pravky pro léčbu hypertriglyceridémie. 7
Lékaři by měli provést stratifikaci pacientova rizika za účelem stanovení cílových hodnot při ovlivňování lipidového spektra. Mezi vysoce rizikové patří pacienti, u nichž vypočtené desetileté riziko ischemické choroby srdeční přesahuje 20 %, a osoby se známým kardiovaskulárním onemocněním či s diabetem. Literatura týkající se screeningu, diagnostiky a nefarmakologické léčby hyperlipidémie je široce dostupná.2,10
U mnoha nemocných s hypertriglyceridémií je po zavedení adekvátních léčebných změn životního stylu indikována i farmakoterapie. Počátečním cílem farmakologické léčby je dosažení individuálních cílových koncentrací LDL cholesterolu, jež jsou určeny na základě posouzení kardiovaskulárního rizika. Po dosažení určených koncentrací LDL cholesterolu představují sekundární cíl léčby žádoucí koncentrace non- HDL cholesterolu.7 Koncentrace non-HDL cholesterolu odpovídá rozdílu mezi koncentrací celkového cholesterolu a koncentrací HDL cholesterolu. Cílová koncentrace non-HDL cholesterolu je o 0,78 mmol/l vyšší než cílová koncentrace LDL cholesterolu.
Hraničně zvýšené koncentrace triglyceridů
U pacientů s hraničně zvýšenými koncentracemi triglyceridů (tj. 1,70–2,25 mmol/l) není indikována farmakoterapie. Namísto ní by lékař měl zvážit přítomnost metabolického syndromu a další získané nebo sekundární příčiny hypertriglyceridémie. Primárním cílem je pokles koncentrace LDL cholesterolu.
Vysoké kocentrace triglyceridů
U pacientů s hypertriglyceridémií (tj. 2,26–5,64 mmol/l) může snížení koncentrace triglyceridů zároveň vést k poklesu koncentrace non-HDL cholesterolu. Pro nemocné, kteří nedosáhli určených cílových koncentrací LDL cholesterolu, jsou lékem první volby statiny schopné snižovat koncentrace triglyceridů. U pacientů s vysokými koncentracemi triglyceridů, kteří netrpí srdečním onemocněním (ani onemocněním periferních tepen či karotid) a kteří již dosáhli cílové koncentrace LDL cholesterolu, případně se jí blíží, lze za účelem snazšího dosažení cílové koncentrace non-HDL cholesterolu zvážit nasazení fibrátu, niacinu nebo rybího tuku. Lékaři by ovšem měli mít na paměti, že prospektivní údaje ze studií věnovaných primární prevenci v tomto směru chybějí.
S ohledem na novější, přísnější doporučení týkající se snižování vysokých koncentrací LDL cholesterolu u vysoce rizikových pacientů lze očekávat, že pro dosažení cílových koncentrací LDL cholesterolu a non-HDL cholesterolu bude více osob užívajících statiny potřebovat kombinovanou léčbu.36 Kombinovaná terapie, při níž je spolu se statinem podáván fibrát, niacin nebo rybí tuk, bývá obecně dobře snášena, ovšem nemocní během ní musejí být řádně sledováni. Neexistují údaje, které by dokazovaly, že určitá kombinace je lepší než jiné. Otázku, jaké léčivo má být ke statinu přidáno, je třeba řešit individuálně. Pro nemocné s nízkými koncentracemi HDL cholesterolu........
Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 4/2007, strana 11
Zdroj: