Léčba, která překonává vznik inhibitoru u hemofilie A

Počátkem roku 2018 bylo Evropskou lékovou agenturou schváleno klinické používání přípravku Hemlibra (emicizumab) v rutinní profylaktické terapii u pacientů s hemofilií A a inhibitorem, a to pro všechny věkové kategorie, s podáním 1× týdně subkutánně. V několika zemích je tento lék již registrován. Na nedávném kongresu Koagulace a krvácení v Hluboké nad Vltavou o něm hovořil Santiago Bonanad Boix ze španělské Valencie, který přínos léku přiblížil i na několika kasuistikách.

Emicizumab je bispecifická monoklonální protilátka. Funkčně nahrazuje chybějící faktor VIIIa, konkrétně přemosťuje současně faktor X a faktor IXa, aktivuje tak koagulační kaskádu. Je přitom strukturálně odlišná od faktoru VIII, a tak neindukuje tvorbu inhibitorů faktoru VIII, ani jimi není napadána (pokud jsou u pacienta přítomny). Má biologický poločas 30 dní a podává se subkutánně. Právě relativně dlouhý poločas účinku, komfortní podávání a necitlivost k inhibitorům jsou zásadní přednosti této protilátky oproti doposud podávané léčbě. Především pro pacienty s těžkou hemofilií A a inhibitory je zcela revoluční léčbou.

Zásadní snížení krvácivosti – studie HAVEN 1 a HAVEN 2

HAVEN 1 je randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, otevřená studie, představuje fázi III klinického testování emicizumabu. Byla do ní zahrnuta data od pacientů nad 12 let, hemofiliků A s inhibitorem. Srovnáváni byli pacienti léčení profylakticky 1× týdně s.c. emicizumabem s pacienty léčenými pouze epizodicky pomocí překlenovacích přípravků. Krvácivost vyjádřená jako roční míra krvácení (annualised bleeding rate, ABR, tedy procento dní v roce, kdy pacient krvácí) se u pacientů léčených emicizumabem snížila o 87 procent. Při intraindividuálním srovnání s pacienty na profylaktické léčbě překlenovacími přípravky klesla krvácivost při podávání emicizumabu o 79 procent. Zcela bez krvácivých projevů bylo 71 procent pacientů užívajících profylaxi emicizumabem (medián sledování ve studii 24 týdnů) (viz graf 1).

Studie HAVEN 2 testovala emicizumab u dětské populace do 12 let. V této studii 87 procent pacientů na léčbě emicizumabem vůbec nekrvácelo (medián sledování ve studii 38,1 týdne). Při intraindividuálním srovnání klesla při podávání emicizumabu krvácivost vyjádřená pomocí ABR o 99 procent oproti pacientům užívajícím profylaxi překlenovacími přípravky (viz graf 2).

Vyšší účinnost emicizumabu – studie HAVEN 3 a HAVEN 4

Studie HAVEN 3 se zúčastnili pacienti s hemofilií A bez inhibitorů, ve věku nad 12 let, testováno bylo podávání emicizumabu 1× týdně a 1× za dva týdny. Krvácivost vyjádřená pomoci ABR klesla o 68 procent oproti pacientům na standardní profylaxi FVIII. Oproti pacientům bez profylaxe klesla o 96 procent, resp. 97 procent. Celkem 56 procent pacientů bylo zcela bez krvácení při podávání emicizumabu 1× týdně; 60 procent při podávání 1× za dva týdny, nula procent pacientů bez substituce.

Studie HAVEN 4 testovala podávání emicizumabu 1× za 4 týdny, a to u pacientů nad 12 let (s inhibitory nebo bez nich), 56 procent pacientů bylo zcela bez krvácení.

Ve studii STASEY se sleduje bezpečnost a snášenlivost emicizumabu (u pacientů s hemofilií A s inhibitory, starších 12 let), studie zatím probíhá.

Emicizumab, jeho farmakokinetika a výsledky laboratorních testů

Ve studii HAVEN 1 byla hodnocena farmakokinetika emicizumabu: při podávání 1× týdně v dávce 3 mg/kg první čtyři týdny a poté 1,5 mg/kg bylo dosaženo stabilní koncentrace emicizumabu až po čtyřech týdnech od začátku podávání, poté se stabilizovala kolem 50 μg/ml. Emicizumab se choval předvídatelně, nemá tedy smysl klinické monitorování jeho koncentrace v séru, pouze brát v potaz známé skutečnosti (viz graf 3).

Při výběru a interpretaci laboratorních testů u pacientů na emicizumabu je třeba si uvědomit, že emicizumab rychle normalizuje aPTT – není totiž potřeba, na rozdíl od FVIII, jeho aktivace kofaktorem. Přitom interferuje s endogenním FVIII, pročež vyšetřování aPTT u pacientů užívajících emicizumab nemá pro klinickou praxi jednoznačnou výpovědní hodnotu a nedoporučuje se. Ani testy založené na aPTT (např. one‑stage FVIII assay) nelze použít.

Naproti tomu chromogenní testy (Bethesda assay) lze použít k měření endogenního/transfundovaného FVIII, a to jednoduše použitím bovinních FX a FIXa. Při použití lidských FX a FIXa test odráží prokoagulační aktivitu emicizumabu.

Emicizumab a chirurgické zákroky

V rámci studií HAVEN 1 a HAVEN 2 bylo provedeno celkem 29 operačních výkonů (24 výkonů u 17 pacientů z HAVEN 1, pět výkonů u pěti pacientů z HAVEN 2). Jednalo se o šest extrakcí zubu, 13 zavedení CŽK, 10 jiných. Deset výkonů bylo kryto podáváním překlenovacích přípravků, u dvou z nich (20 procent) bylo stavěno pooperační krvácení. Devatenáct výkonů proběhlo bez podávání překlenovacích přípravků, z toho u pěti se vyskytlo pooperační krvácení (26 procent), ve dvou případech bylo stavěno a tři z nich nevyžadovaly léčbu. I přes vyšší bezpečnost léčby emicizumabem je nutné pečlivě vážit poměr rizika a přínosu v konkrétních situacích.

Klinické zkušenosti v kasuistikách

• Jeffrey V. M., 39 let, s těžkou hemofilií A s inhibitory, po neúspěšné ITI, dlouhodobě na profylaxi aPCC, přesto často krvácející, s těžkou artropatií, podstoupil v listopadu 2017 chirurgický výkon na koleni, výrazně při něm krvácel. Od března 2018 je na emicizumabu, následně po pádu kilogramové desky na palec u nohy očekával krvácivé komplikace, krvácení však bylo pouze malé do okolních tkání a nevyžadovalo žádnou speciální léčbu, v říjnu 2018 měl synovitidu lokte, zprvu zaměněnou za hemartrózu, avšak po jednorázovém podání jedné dávky rFVIIa nález na lokti ustoupil do 24 hodin. Touto kasuistikou se poukazuje na zásadní psychosociální zlom, který nová léčba přináší do života pacientů.

• Juan Antonio A. J., 29 let, s těžkou hemofilií A s inhibitory, s negativistickým přístupem k léčbě, s manželkou – přenašečkou těžké hemofilie, léčen dlouhodobě rFVIII, utrpěl úraz měkkých tkání palce u ruky při práci s úhlovou bruskou. Očekávané velké krvácení bylo pouze minimální, defekt se zhojil pěknou jizvou.

• Pancho C., 10 let, s těžkou hemofilií A s inhibitory, po úrazech hlavy, s těžkou artropatií, na invalidním vozíku, přesto optimistický, po aplikaci emicizumabu vyvinul lokální kožní reakci, která však spontánně vymizela, již po dvou hodinách byl patrný jasný ústup.

• Luis V. G., 51 let, s těžkou hemofilií A bez inhibitorů, dříve na profylaxi rFVIII ve vysokých dávkách, později na emicizumabu, podstoupil (na emicizumabu) operaci katarakty v lokální anestezii, koncentrát FVIII byl na sále, ale nebylo potřeba ho použít.

Zdroj: MT