Léčba pacientů s diabetem 1. typu

Souhrn

Diabetes mellitus 1. typu je onemocnění, jehož projevy jsou důsledkem absolutního nedostatku inzulinu. Cílem léčby je zajistit nemocnému dobrou kvalitu života a zejména zabránit vzniku a rozvoji dlouhodobých cévních komplikací. Metodou volby je podávání inzulinu v intenzifikovaném inzulinovém režimu, tj. způsobem, který napodobuje fyziologickou sekreci inzulinu a hradí jeho bazální a prandiální potřebu. V léčbě používáme humánní inzuliny či inzulinová analoga. Technicky je aplikace inzulinu zajištěna formou opakovaných injekcí (MDI – multiple dose insulin therapy), obvykle pomocí inzulinového pera nebo inzulinové pumpy. Podmínkou úspěšné intenzifikované léčby inzulinem je samostatná kontrola glykémií a průběžné úpravy dávek inzulinu nemocným tak, aby byly sladěny s jeho aktuální glykémií, příjmem potravy a fyzickou aktivitou. Nedílnou součástí léčby je snaha o normalizaci dalších rizik, zejména léčba krevního tlaku a dyslipidémie, a pravidelný screening dlouhodobých cévních komplikací.

Úvod

Diabetes mellitus 1. typu (DM 1. typu)1–3 vzniká v důsledku selektivní destrukce β-buněk, která vede k absolutnímu nedostatku inzulinu a celoživotní závislosti na jeho exogenním podávání. Nejčastější příčinou diabetu 1. typu je autoimunitní reakce, která probíhá u geneticky predisponovaných osob a jejímž spouštěcím mechanismem je pravděpodobně virová infekce či styk s jiným exogenním nebo endogenním agens. Genetickou náchylnost k diabetu určuje interakce rizikových, protektivních a neutrálních genů z HLA (human leucocyte antigen) a non-HLA systémů. Pro autoimunitní původ choroby svědčí přítomnost cirkulujících protilátek proti řadě autoantigenů, například proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (izoforma GAD65), proti inzulinu a proinzulinu (IAA), proti buňkám Langerhansových ostrůvků (ICA) či proti izoformám tyrosinové fosfatázy (IA 2 a IA 2α). Tyto protilátky můžeme prokázat již v preklinickém stadiu choroby. Mediátorem autoimunitního procesu jsou aktivované lymfocyty T reagující s proteiny β-buněk (autoantigeny). Onemocnění se může objevit v kterémkoli věku a jeho klinický obraz závisí na agresivitě autoimunitního procesu. Velmi rychlý bývá zánik β-buněk v dětství a dospívání, kdy se diabetes manifestuje klasickými příznaky, často velmi akutně rozvojem ketoacidózy. Destrukce však může probíhat pomalu a teprve po čase vyústit v úplnou závislost na inzulinu. Zbytková sekrece inzulinu pak až několik let brání rozvoji ketoacidózy. Tento průběh je typický pro manifestaci diabetu 1. typu v dospělosti a onemocnění je někdy označováno termínem LADA (latent autoimmune diabetes of adults). Diabetes mellitus 1. typu je často sdružen s jinými autoimunitními poruchami, na které je třeba včas pomýšlet, jako Hashimotovou tyreoiditidou, perniciózní anémií, celiakií a Addisonovou nemocí. Ve svém průběhu vede diabetes 1. typu, stejně jako ostatní typy cukrovky, k rozvoji dlouhodobých cévních komplikací.

Cíle léčby diabetu 1. typu

Primární prevence rozvoje onemocnění, která je ideálním cílem léčby diabetu 1. typu, není v současné době možná. Stejně tak nejsme schopni již vzniklý diabetes vyléčit ad integrum. Nejblíže k tomuto cíli má pouze náhrada fyziologické sekrece inzulinu pomocí transplantace tkání produkujících inzulin, která však není bez rizika, a je proto vyhrazena pouze pro úzkou skupinu nemocných. Reálným cílem léčby diabetu 1. typu v současné době je dobrá kvalita života (prevence hypoglykémie a hyperglykémie) a prevence dlouhodobých komplikací.

Intervenční studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)4 jednoznačně doložila, že zlepšení metabolické kompenzace intenzifikovanou inzulinovou léčbou redukuje u nemocných s diabetem 1. typu riziko vzniku a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu. Další sledování těchto nemocných v rámci studie EDIC/DCCT (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) doložilo i významné snížení kardiovaskulárního rizika.5 Nemocní, kteří ukončili DCCT, byli sledováni dalších deset let v otevřené studii. Přestože úroveň kompenzace byla u obou skupin, které byly původně léčeny intenzifikovaným nebo konvenčním režimem, zcela srovnatelná (HbA1c = 8,0 %), měla intenzivně léčená skupina nadále méně mikrovaskulárních komplikací6 a navíc i méně kardiovaskulárních příhod, které byly definovány jako infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, angina pectoris, revaskularizace a kardiovaskulární úmrtí. Přestože skupiny byly zcela srovnatelné i z hlediska léčby inhibitory ACE, kyselinou acetylsalicylovou a statiny, měli nemocní ve skupině léčené intenzifikovaným inzulinovým režimem o 42 % nižší riziko kardiovaskulárního úmrtí a dokonce o 57 % nižší riziko některé z kardiovaskulárních příhod než nemocní, kteří byli během studie DCCT léčeni konvenčně. Mechanismus ochranného vlivu, byť dočasně lepší kompenzace cukrovky během studie DCCT u intenzivně léčené skupiny nemocných, je vysvětlován tzv. glykemickou pamětí.

Cílové hodnoty HbA1c, glykémie na lačno a postprandiální glykémie jsou z hlediska prevence komplikací blízké normálním hodnotám. Doporučené cílové hodnoty zahrnují samozřejmě i cíle léčby ostatních abnormit, nejen kompenzace diabetu v úzkém slova smyslu. V prevenci a léčbě dlouhodobých cévních komplikací má bez ohledu na typ diabetu nezpochybnitelné místo snaha o normalizaci koncentrace krevních lipidů a krevního tlaku. Na rozdíl od diabetu 2. typu má porucha metabolismu lipidů u nemocných s diabetem 1. typu obvykle charakter sekundární dyslipidémie s obrazem hypertriglyceridémie, která provází dekompenzaci diabetu, a rovněž hypertenze bývá sekundární v důsledku diabetické nefropatie. Cílové hodnoty a způsob léčby dyslipidémie a hypertenze však nejsou typem diabetu ovlivněny. Cíle léčby podle společných doporučení českých odborných společností, která se týkají prevence kardiovaskulárního onemocnění, 7 ale zároveň brání rozvoji mikrovaskulárních komplikací.

V klinické praxi jsou však požadované hodnoty kompenzace dosahovány pouze u méně než jedné třetiny nemocných s diabetem 1. typu. V epidemiologické studii, která proběhla v roce 2002 v České republice, dosahovalo hodnot HbA1c < 7 % (podle DCCT) pouze 24 % nemocných s diabetem 1. typu.8 Limitujícím faktorem, který prakticky znemožňuje dosáhnout ideální kompenzace při intenzifikovaných inzulinových režimech, jsou hypoglykémie. Jejich riziko se strmě zvyšuje při hodnotách HbA1c < 6,5 % podle DCCT, které odpovídají asi 5 % podle hodnocení IFCC.4 Další důvody nízké úspěšnosti léčby mohou být na straně nemocného, který není schopen nebo není motivován ke spolupráci, ale souvisejí i s objektivními limitacemi současných léčebných přístupů.

Ani při využití nejmodernějších technických prostředků nejsme v současné době schopni a) napodobit pulsní sekreci inzulinu, b) s výjimkou inzulinových pump s intraperitoneálně zavedeným katétrem nemůžeme napodobit fyziologické rozdíly v koncentracích inzulinu v portální krvi a periferním řečišti a konečně c) jen velmi vzdáleně se přibližujeme fyziologické křivce bazální a stimulované sekrece inzulinu. Vyhlídky na úspěch se zvyšují při použití inzulinových pump, rozšířením léčebné palety o inzulinová analoga a možností kontinuální monitorace glykémií.

Léčba inzulinem

Projevy onemocnění jsou způsobeny prostým hormonálním deficitem, který vzniká v důsledku destrukce β-buněk autoimunitním procesem, proto je základním léčebným opatřením podávání inzulinu. Metodou volby je intenzifikovaná léčba inzulinem.

Intenzifikovaná léčba inzulinem představuje podávání inzulinu způsobem, který napodobuje fyziologickou sekreci inzulinu a hradí jeho bazální a prandiální potřebu.

Podmínkou úspěšné intenzifikované léčby inzulinem je samostatná kontrola glykémií a průběžné úpravy dávek inzulinu nemocným tak, aby byly sladěny s aktuální glykémií, příjmem potravy a fyzickou aktivitou. Znamená to na jedné straně, že nemocný musí být dostatečně motivován, edukován a mentálně schopen spolupráce, a na straně druhé, že bude v kontaktu se zkušeným týmem zdravotníků.

Výhodami dobře vedené intenzifikované léčby inzulinem jsou:

■ možnost dosažení lepší kompenzace relativně nízkou dávkou inzulinu,
■ subjektivní pocit zdraví, bezpečí a dobrého zvládnutí choroby,
■ volnější denní režim, bez nutnosti úzkostlivě dodržovat pevně stanovené časy pro jídlo a s možností měnit fyzickou aktivitu.

Průvodním jevem intenzifikované terapie bývá vyšší frekvence lehkých hypoglykémií, daná lepší kompenzací cukrovky. Výskyt těžkých hypoglykémií se naopak snižuje. Riziko závisí na míře edukace nemocného a jeho schopnosti provádět a využívat selfmonitoring. V souvislosti s anabolickým účinkem inzulinu, s poklesem ztrát cukru močí a zejména s uvolněním stravovacího režimu může intenzifikovaná léčba vést k nežádoucím přírůstkům na váze. U všech nemocných je proto vždy nutné pečlivě monitorovat hmotnost. Intenzifikovaná léčba inzulinem může být prováděna formou opakovaných injekcí inzulinu (MDI – multiple dose insulin therapy, „mnohočetné dávky inzulinu“), obvykle pomocí inzulinového pera nebo pomocí inzulinové pumpy.

MDI. Při režimu MDI simulujeme prandiální sekreci inzulinu injekcemi krátce nebo ultrakrátce působícího inzulinu před jídlem. Bazální sekreci hradíme středně dlouze nebo dlouze působícím inzulinem nebo opakovanými malými dávkami krátce působících inzulinů. Problémem bývá substituce bazální potřeby v časných ranních hodinách, kdy fyziologicky stoupá potřeba inzulinu vlivem cirkadiálního rytmu kontraregulačních hormonů, a dostupné inzulinové preparáty nemají potřebnou farmakokinetiku. Výsledkem bývá vzestup koncentrace glykémie v ranních hodinách, který označujeme jako fenomén úsvitu (dawn phenomenon). Inzulinové přípravky rozdělené podle délky účinku.

Snaha o optimalizaci farmakologických vlastností inzulinových přípravků vedla v posledních letech k vývoji inzulinových analog.

Značného pokroku bylo dosaženo ve vývoji ultrakrátce působících inzulinových analog, která se ve srovnání s krátce působícími lidskými inzuliny rychleji a pravidelněji vstřebávají z podkoží a z dostupných inzulinů zatím nejlépe napodobují prandiální sekreci.13,14 Ve srovnání s HM inzuliny mají i příznivější farmakodynamický profil.15 Brání hyperglykémii v časné fázi po příjmu potravy, a protože mají také kratší biologický poločas, jsou spojeny s nižším rizikem hypoglykémií za 3–4 hodiny po jídle. Zatím však většina metanalýz, které se týkají ultrakrátkých inzulinových analog, nepotvrzuje významný efekt na dlouhodobou kompenzaci diabetu.16,17 Využití dlouze působících inzulinových analog je v tomto směru nadějnější.

Běžně dostupná jsou inzulinová analoga glargin (Lantus) a detemir (Levemir). Využívají se k náhradě bazální potřeby inzulinu. Jsou použitelná v léčbě nemocných s diabetem 1. i 2. typu, u nemocných ve vyšších věkových kategoriích i u nemocných s renální či jaterní insuficiencí. Postupně přibývá důkazů pro jejich bezpečnou aplikaci u dětských diabetiků. Zatím nejsou velké zkušenosti s podáváním dlouze působících inzulinových analog v těhotenství. Vzhledem k údajům o vyšší mitogenní potenci in vitro například u glarginu nejsou v těhotenství doporučeny. Předběžné retrospektivní údaje získané při neplánovaných těhotenstvích však ukazují, že podávání glarginu během kritické fáze embryogeneze neovlivňuje negativně vývoj plodu. Postavení detemiru je obdobné, navíc in vitro údaje poukazují na nižší vazbu na receptory IGF-1 a nižší mitogenní potenci tohoto analoga.
...

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci Suppl. 2/2007 , strana 5

Zdroj: