Léčba srdečního selhání: klíčová je cílová srdeční frekvence
Na nedávném XIX. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v Brně byly na satelitním symposiu společnosti Servier komentovány závěry nových analýz studie SHIFT s ivabradinem. Zvýšená tepová frekvence u srdečního selhání je významným rizikovým faktorem i markerem rizika a měla by být parametrem, jejž je při léčbě nutné pečlivě sledovat a pokoušet se jej za každou cenu příznivě ovlivnit. Výsledky studie SHIFT ukázaly, že nejen u anginy pectoris, ale i u chronického srdečního selhání je zpomalení srdeční frekvence léčebným mechanismem, který velmi příznivě ovlivňuje prognózu nemocných.
Dnes už víme, že srdeční frekvence (SF) je ukazatelem kardiovaskulárního (KV) rizika, a je nám také známo, že čím jsou její klidové hodnoty vyšší, tím je toto riziko závažnější. „Studie SHIFT vycházela z předpokladu, že SF je rizikovým faktorem, a jejím cílem bylo zjistit, zda zpomalení SF pomocí ivabradinu zlepšuje prognózu nemocných s chronickým srdečním selháním (CHSS),“ říká na úvod její národní koordinátor prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC, z I. interní kardio‑angiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.
Studie SHIFT je dvojitě zaslepená studie, do níž mohli být zařazeni pouze nemocní s CHSS s tepovou frekvencí 70 tepů/min a vyšší, zjištěnou při dvou na sobě nezávislých měřeních. Museli mít sinusový rytmus a dostávali 2krát denně ivabradin v dávce 5 mg, která mohla být podle tolerance zvyšována až na 2krát denně 7,5 mg.
Po podávání ivabradinu byla podle očekávání zpomalena SF, došlo však rovněž k významnému zjištění v oblasti primárního kombinovaného cíle studie, což byla redukce počtu úmrtí z KV příčin a počtu hospitalizací pro srdeční selhání.
Prof. Vítovec dále představuje výsledky nové analýzy studie SHIFT, kde bylo sledováno, zda je SF při vstupu do studie a při terapii ivabradinem určující pro výskyt sledovaných KV ukazatelů u pacientů se srdečním selháním a systolickou dysfunkcí.
„Metodika této analýzy vypadala tak, že byl sledován vztah mezi SF a rizikem KV příhod v placebové větvi, SF byla rozdělena na kvintily (od 70 tepů/min až po 87 tepů/min) a hodnoty SF, jichž nemocní dosáhli 28. den terapie ivabradinem, byly vztaženy k pozdějšímu výskytu KV příhod.
Vliv ivabradinu na výskyt těchto příhod byl upraven na známé prognostické a třídové faktory (například věk, etiologie, hypertenze a diabetes) a byl přepočten podle stanovených kvintilů SF. V podstatě byly hodnoceny podobné parametry jako v hlavní studii,“ vysvětluje prof. Vítovec.
Bylo zjištěno, že nemocní s CHSS, kteří měli nejvyšší vstupní SF, byli nejčastěji hospitalizováni a nejčastěji také umírali. Pokud byly výsledky vztaženy na jednotlivé kvintily, v nejnižším kvintilu se vstupní SF v intervalu 70 až 72 tepů/min bylo riziko rovno jedné, dále pak se stoupající hodnotou SF narůstal výskyt obou parametrů primárního kombinovaného cíle, tzn. jak rizika úmrtí z KV příčin, tak hospitalizace pro srdeční selhání.
Zásadním zjištěním studie bylo, že léčbou ivabradinem dosažená SF je určující pro výskyt KV příhod. Asi nepřekvapí, že 28. den měli pacienti v placebové větvi nejvyšší tepovou frekvenci a naopak – nemocní na ivabradinu se pohybovali v nejnižších sledovaných kvintilech.
Ve vztahu k primárnímu kombinovanému cíli studie na tom byli nejlépe jedinci s tepovou frekvencí nižší než 60 tepů/min.
Pacienti, u nichž navzdory terapii SF dostatečně nepoklesla, vykazovali rovněž vyšší výskyt hospitalizací a úmrtí.
Co se týče vztahu mezi primární klidovou frekvencí a výskytem kombinovaného cíle – čím vyšší byly její hodnoty, tím lepšího efektu dosahoval ivabradin při jejím snižování a podobně pozitivní zde byly oba parametry primárního kombinovaného cíle studie.
„Výsledky analýzy placebové větve studie SHIFT ukázaly, že u srdečního selhání se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí 70 tepů/min existuje přímý vztah mezi vstupní SF a zvyšujícím se KV rizikem, přičemž toto riziko je výrazně sníženo ivabradinem. Účinek tohoto léčiva přitom závisí na počáteční hodnotě tepové frekvence a na SF dosažené léčbou,“ hodnotí prof. Vítovec a dodává, že zvýšená SF u srdečního selhání je rizikovým faktorem a měla by být parametrem, jejž je při léčbě nutné pečlivě sledovat a pokoušet se jej za každou cenu příznivě ovlivnit.
Nižší vstupní SF a nižší frekvence po podávání ivabradinu je spojena s lepší prognózou, přičemž tento benefit stoupá až k hodnotám 60 tepů/min, pokud nemocný tuto frekvenci toleruje.
Ivabradin v klinické praxi
Pokud v klinické praxi přemýšlíme o nasazení bradykardizujícího léku, měli bychom si ujasnit, zda má ovlivnění SF pro další prognózu nemocných nějaký význam.
Data z velkých klinických studií jednoznačně říkají, že SF je markerem i rizikovým faktorem. „Už výsledky studie BEAUTIFUL ukázaly, že se budoucnost nemocných může lišit, a to v závislosti na tom, zda je jejich SF nižší či vyšší než arbitrárně stanovená hranice 70 tepů/min. A například u nemocných po infarktu myokardu či s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) můžeme podle hodnoty jejich SF predikovat, zda budou hospitalizováni či nikoli.
Terapeutické snižování SF pozitivně ovlivňuje celou řadu dalších KV morbidit. U pacientů s ICHS bylo toto příznivé působení prokázáno například lepší tolerancí zátěže v ergometrických studiích, antianginózní efekt byl potvrzen ve studii BEAUTIFUL a prognostický benefit u pacientů s CHSS ve studii SHIFT,“ vypočítává MUDr. Jozef Jakabčin z Kardiologické kliniky Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem a dodává, že terapeutické snižování SF by mělo být prioritně nabízeno těm nemocným, kteří si stěžují na přetrvávající symptomy.
Právě u nich totiž dochází k nejlepší odpovědi na léčbu a k nejvýraznějšímu ovlivnění prognózy – například u nemocných s limitující anginou pectoris a SF 70 tepů/min, kteří užívali ivabradin, došlo ve studii BEAUTIFUL k 73% redukci výskytu infarktů myokardu. Ivabradin je také bezpečný lék.
Bylo jednoznačně prokázáno, že v dávce 2krát 5 mg či 7,5 mg/den je nemocnými dobře tolerován, a to i v kombinaci s beta‑blokátory, zároveň zde nebyly prokázány žádné proarytmogenní účinky.
„U pacientů s ICHS je dnes v kardiologických ambulancích velmi často indikován beta‑blokátor. Někdy však bývají problémem kontraindikace a nesnášenlivost těchto léčiv. Postupujeme skutečně správně, když takovým nemocným nenabízíme další farmakoterapii?
Můžeme zvyšovat dávky beta‑blokátorů?“ ptal se MUDr. Jakabčin a představil několik zajímavých příkladů z klinické praxe, kdy byl nasazen ivabradin do kombinace s beta‑blokátory se snahou o maximální ovlivnění srdeční frekvence s cílem zlepšit prognózu a kvalitu života nemocných.
Beta‑blokátory a ivabradin u srdečního selhání
V současnosti máme k dispozici dvě negativně‑chronotropní látky – ivabradin a beta‑blokátory.
Zatímco ivabradin má pouze a výhradně bradykardizující efekt, beta‑blokátory vykazují řadu dalších účinků, snižují například inotropii myokardu, zpomalují zde vedení elektrických vzruchů, mění elektrickou dráždivost a diastolické vlastnosti levé komory a příznivě ovlivňují patologickou neurohumorální aktivaci.
„Tyto další účinky mohou být prospěšné, může tomu být ale i naopak. Některé z nich mohou oslabovat požadovaný, negativně‑chronotropní efekt,“ říká prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.
V experimentu bylo například prokázáno, že beta‑blokátory při zátěži snižují dilataci věnčitých tepen, neumožňují tedy v této situaci fyziologické zvýšení koronárního průtoku, zatímco ivabradin vasodilataci v koronárním řečišti v závislosti na zátěži zachovává. Ivabradin podávaný experimentálně intravenózně významně zpomaluje SF, zároveň však dochází ke zvyšování tepového objemu – se zpomalující se SF tedy zůstává zachován srdeční výdej.
Zpomalení SF má odlišné důsledky v závislosti na použité účinné látce.
Naše současná doporučení využívají zkušeností získaných z klinických studií s beta‑blokátory a neliší se od evropských či amerických guidelines. „Říkají, že bychom se u našich pacientů se selhávajícím srdcem měli pokusit dosáhnout cílových dávek beta‑blokátorů, které byly vyzkoušeny v klinických studiích.
Ani zdaleka se nám to však v klinické praxi nedaří, ve skutečnosti tyto dávky užívá pouze 23 % nemocných, téměř každý druhý pacient nedosáhne ani na poloviční dávku, i když víme, že zpomalení SF sníží mortalitu. Podle metaregresních analýz každé snížení SF o 12 tepů za minutu redukuje mortalitu o 24 %,“ upozorňuje prof. Hradec. Jiná metaregresní analýza říká, že snížení mortality vůbec nesouvisí s dávkou beta‑blokátorů, ale s dosaženou tepovou frekvencí při jejich léčbě – naprosto klíčová je tedy cílová SF.
Ze studií SHIFT a BEAUTIFUL rovněž víme, že ivabradin lze bezpečně kombinovat s beta‑blokátory. Nemocným, kteří mají beta‑blokátory kontraindikovány nebo je netolerují, případně je kvůli limitujícím vedlejším účinkům (ve vyšších dávkách mohou způsobovat až síňo‑komorové bloky, jejich dávka je rovněž limitována symptomatickou bradykardií a hypotenzí) musejí užívat v redukovaných dávkách, a nedosahují tak hodnot SF nižších než 70 tepů/min (takových pacientů je podle Euro Heart Survey 40 % a ve studii SHIFT jich bylo 89 %), je možné k terapii přidat ivabradin, a dosáhnout tak optimální cílové tepové frekvence. Ta by měla být u těchto nemocných 60 tepů/min. „Účinek ivabradinu na zpomalení srdeční frekvence je aditivní a podle mého názoru leží budoucnost v kombinační terapii.
Pacientům, kteří nemohou kvůli vedlejším účinkům dosáhnout na maximální dávky beta‑blokátorů, a jejich SF se nachází nad hranicí 70 tepů/min, můžeme přidáním ivabradinu ke stávající terapii významně zlepšit prognózu. Je zřejmě jedno, čím požadovaných 60 tepů/min dosáhneme, zda beta‑blokátory, ivabradinem či jejich kombinací. Dokonce se ukazuje, že kombinační terapie, především pro jedince, kteří nesnesou vyšší dávky beta‑blokátorů, je velmi výhodná a dobře tolerovaná,“ uzavírá prof. Hradec.
Zdroj: Medical Tribune