Léková osteonekróza čelisti očima stomatologa

Léky navozená osteonekróza čelisti (ang. zkratka MRONJ) byla jako komplikace celkové farmakoterapie, která může vznikat u onkologických pacientů nebo pacientů s metabolickým onemocněním skeletu, poprvé popsána před dvaceti lety. Je poměrně závažná, snižuje kvalitu života pacientů, může být mutilující a v některých případech až život ohrožující a určitým způsobem ovlivňuje i léčbu základního onemocnění. Management MRONJ stojí na dodržování principů primární, sekundární i terciární prevence – cílem totiž je, aby pacient mohl dostávat antiresorpční léčbu, protože z ní profituje vzhledem ke svému základnímu onemocnění.

Ve dnech 24. a 25. března proběhl v moravském Kurdějově 7. ročník multioborové konference Ortopedie pro revmatology a revmatologie pro ortopedy, jejímž spolupořadatelem a odborným garantem byl Revmatologický ústav Praha. Tématem letošní konference byla osteoporóza, proto v programu nechyběly přednášky zaměřené na diagnostiku a terapii osteoporózy v praxi, deficit vitaminu D a osteomalacii, bezpečnost antiresorpční léčby nebo chirurgickou léčbu kompresivních fraktur.

Osteoporóza v ČR

Na úvod je užitečné připomenout alarmující fakta: osteoporóza je prevalentní a závažné osteometabolické onemocnění, které je v České republice bohužel nezřídka přehlíženo a podceňováno, ačkoli se týká 500 000–750 000 osob. Jedna z nejčastějších komplikací, zlomenina proximálního femuru, je zatížena až třetinovou mortalitou, která je způsobena dominantně ztrátou soběstačnosti a mobility. Denně v Česku na zlomeninu krčku stehenní kosti zemře asi 16 lidí. Péče o pacienty s osteoporózou je aktuálně soustředěna do specializovaných osteologických ambulancí a osteocenter, není ale v silách těchto pracovišť, aby léčila všechny pacienty s osteoporózou. Na léčbě se proto podílejí také internisté, revmatologové, ortopedi, endokrinologové nebo gynekologové. Nenahraditelná role v systému připadá praktickým lékařům, což ale není zatím adekvátně zohledněno ve smyslu povolené preskripce antiresorpční terapie – nicméně představitelé praktických lékařů za podpory specialistů již aktivně usilují o změnu. Rezervy napříč odbornostmi ale existují také v možnostech úhrady výkonů, omezeních objemu preskripce nebo nedostupnosti pracovišť nabízejících kostní denzitometrii (DEXA) a překážkách k jejímu rozšíření. Podle osteologů až 80 procent pacientů nedostává léčbu, protože v Česku není dostatečná síť pracovišť, kde by mohli být diagnostikováni. Odhaduje se, že přístrojů DEXA by měl být u nás dvojnásobek, než je tomu nyní, a vyšetření na nich by měli mít možnost provádět také někteří proškolení praktičtí lékaři. Odstranění výše uvedených překážek, spolu s důslednou edukací lékařů všech zapojených odborností, má potenciál změnit současnou neuspokojivou situaci v diagnostice a léčbě osteoporózy.

Nepodcenit diferenciální diagnostiku MRONJ

Edukace lékařů je klíčová i v oblasti možných nežádoucích účinků léčby osteoporózy. Lékově navozená osteonekróza čelisti (MRONJ – medication‑related osteonecrosis of the jaws) patří k nejobávanějším komplikacím antiresorpční léčby, na její riziko je však třeba nahlížet objektivně, prismatem současných vědomostí a zkušeností. Právě o shrnutí současných faktů a popsání optimálního managementu MRONJ se na konferenci revmatologů a ortopedů pokusil doc. MUDr. et MUDr. Lukáš Hauer, Ph.D., ze Stomatologické kliniky LF UK a FN v Plzni. Připomněl, že letos v září to bude 20 let, kdy byla tato komplikace poprvé popsána. Za tu dobu vznikla řada doporučení, stomatologové se nicméně řídí doporučeními publikovanými v roce 2019 (Nicolatou‑Galitis et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019), která byla v aktualizaci v roce 2022 víceméně potvrzena v guidelines Americké asociace orálních a maxilofaciálních chirurgů (Rugglero et al., J Oral Maxillofac Surg 2022). „V rámci ČR stomatologické doporučené postupy jako takové na léky navozenou osteonekrózu čelisti neexistují, ale v roce 2019 vzniklo odborné stanovisko představenstva České stomatologické komory, které problematiku stále platným způsobem shrnuje,“ konstatoval doc. Hauer. Je nutné přiznat, že doporučené přístupy k MRONJ mají jen slabou oporu v kvalitních datech z pohledu medicíny založené na důkazech (EBM).

MRONJ je komplikace celkové farmakoterapie, která může vznikat u onkologických pacientů nebo pacientů s metabolickým onemocněním skeletu. Je to komplikace poměrně závažná, jež snižuje kvalitu života pacientů, může být mutilující a v některých případech až život ohrožující. Navíc také určitým způsobem ovlivňuje léčbu základního onemocnění. Diagnostická definice byla v minulosti různě pozměňována, podle znění z roku 2014 však musejí být splněny všechny tři následující podmínky: 1) pacient užíval či užívá antiresorpční nebo antiangiogenní léčbu, 2) má přítomnou obnaženou kost v čelisti (buď do dutiny ústní, nebo zevně přes kůži, nebo jsou přítomny píštěle, přes které je nekrotická kost sledovatelná) a léze trvají minimálně dva měsíce, 3) mělo by se rovněž jednat o pacienta, který nikdy nebyl ozařován v oblasti hlavy a krku – tím se vyloučí podobné léze zvané osteoradionekrózy –, a musí se vyloučit nádorové postižení čelisti. „Tato definice není úplně ideální, protože je založena pouze na anamnéze a klinickém vyšetření pacienta a nejsou v ní využita vyšetření zobrazovací nebo histopatologická,“ upozornil doc. Hauer a doplnil, že podmínku trvání lézí dva měsíce není nutné dodržet, pokud se původ lézí jeví jednoznačný. Časový údaj je důležitý zejména pro jiné situace, např. pro odlišení komplikací po extrakcích zubů (alveolitidy apod.). Další limitací definice je podle doc. Hauera to, že připouští falešně pozitivní diagnostiku – třeba bakteriální osteomyelitida čelisti se může projevovat velice podobně jako MRONJ, a pokud pacient začne ve stejném období užívat antiresorpční lék na osteoporózu, tak podle definice splňuje kriteria MRONJ. „Existuje ale ještě celá řada dalších patologických stavů, které se mohou projevovat podobně jako osteonekróza, proto je třeba vždy pečlivé diferenciální diagnostiky, především je třeba vyloučit onemocnění nádorové,“ důrazně doporučil doc. Hauer.

Vymezení rizikových léčiv

V současné době se má za to, že rizikovými léky z pohledu vzniku MRONJ jsou především léky antiresorpční (bisfosfonáty a denosumab), ale v literatuře se stále objevují nová léčiva, která jsou s MRONJ dávána do souvislosti (např. simvastatin, protilátka proti IL‑6, imunoterapie v onkologii atd.). „Je otázka, zda je to skutečně tak. Systematické přehledy a metaanalýzy říkají, že souvislost jiných než antiresorpčních léků se vznikem osteonekrózy čelisti možná je, nicméně na to nejsou dostatečné důkazy a je třeba velmi opatrné interpretace dat,“ konstatoval doc. Hauer. „U nás na klinice, která je spádovým pracovištěm pro zhruba milion obyvatel, jsme zaznamenali zatím jen tři pacienty s léky navozenou osteonekrózou čelisti, kteří neměli antiresorpční léčbu. V jednom případě šlo o pacienta s Crohnovou chorobou léčeného infliximabem a ve dvou případech o pacienty s non‑Hodgkinovým B lymfomem léčené režimem R‑CHOP. Jde tedy o ojedinělé případy.“ Pokud jde o antiresorpční léčbu, za poměrně rizikové je považováno, pokud při sekvenční antiresorpční terapii pacienti užívají nejprve bisfosfonáty a pak jsou převedeni na denosumab (Srivastava et al., Support Care Cancer 2021). Tento postup by podle současných vědomostí měl zvyšovat riziko MRONJ.

Z hlediska epidemiologického je jisté, že vznikem MRONJ jsou nejvíce postiženi onkologičtí pacienti, protože užívají vysokodávkované režimy antiresorpční terapie (jejich podíl je zhruba devadesátiprocentní). Nicméně se lze v praxi setkat i s pacienty, kteří užívají antiresorpční léčbu z důvodu osteoporózy a vznikne u nich MRONJ. Podle současných údajů je jich ale méně než 0,05 procenta. „Na naší klinice vidíme v průměru tři takové případy za rok. U onkologických pacientů na antiresorpční léčbě je však incidence něco málo pod pět procent, takže vídáme i několik pacientů za týden,“ srovnává doc. Hauer. U dětí je pak výskyt MRONJ velmi vzácný, celosvětově je popsáno asi 14 případů, především u léčby osteogenesis imperfecta.

Proč MRONJ vzniká?

Proč jsou ze všech kostí postiženy právě čelisti? Popsána je nekróza také v kosti zevního zvukovodu, je ale ještě vzácnější. V obou případech jde o kosti, které jsou pravděpodobně jako jediné exponovány zevnímu prostředí, kvůli tenké bariéře kůže nebo sliznice. U čelisti hraje roli také přítomnost zubů. K etiologii vzniku MRONJ se váže celá řada teorií, v současnosti se upřednostňuje hlavně teorie infekční (infekce jako hlavní spouštěč). Pokud se ještě přidá např. trauma, lékově ovlivněná kost nemusí být schopna adekvátně reagovat a dochází k nekróze kostní tkáně. Příznaky MRONJ mohou být různé, nekrózy mohou probíhat i asymptomaticky, ale stejně tak se může objevit celá škála projevů, včetně poměrně závažné patologické zlomeniny dolní čelisti, záněty paranasálních dutin, záněty měkkých částí obličeje nebo krku. „To, co je vidět v dutině ústní, je zpravidla jen špička ledovce. Léze jsou prakticky vždy extenzivnější, než jak se jeví navenek při klinickém a zobrazovacím vyšetření. Je faktem, že zobrazovacími metodami nejsme schopni určit celý rozsah nekrózy,“ zdůraznil doc. Hauer a dodal, že se mohou objevovat i kryté nekrózy, projevující se např. zánětlivými píštělemi. „Pokud stomatolog uvidí takovou píštěl, většinou nejdříve předpokládá zubní příčinu – navíc zub bývá často viklavý, protože je usazen v nekrotické kosti. Lékař tedy zub extrahuje, ale extrakční rána se nehojí a následně dojde k odhalení kosti. Často se učiní závěr, že osteonekróza vznikla v důsledku extrakce zubu, ale může to být přesně naopak – extrakce zubu byla provedena kvůli osteonekróze, která nebyla na začátku rozpoznána,“ popsal možná diagnostická úskalí v praxi stomatologa doc. Hauer a znovu zdůraznil, že vždy je především třeba vyloučit nádorové postižení, zejména u pacientů, kteří už mají onkologické onemocnění v osobní anamnéze – stává se totiž, že nádor imituje MRONJ, nebo může být současně přítomna osteonekróza i nádor, respektive metastázy. V těchto případech se uplatňuje histopatologické vyšetření.

Jak přistupovat k pacientům

Pacienty s antiresorpční léčbou lze rozdělit na nízkorizikové a na pacienty se zvýšeným rizikem. Nízkorizikový pacient je ten, který užívá antiresorpční léčbu v nízkých dávkách po dobu kratší než tři roky (typicky jde např. o ženu s postmenopauzální osteoporózou), současně by neměly být přítomny přídatné rizikové faktory, mezi něž patří souběžné užívání jiných rizikových léčiv (metotrexát, kortikoidy, protilátky proti TNF apod.) nebo onemocnění ovlivňující imunitní systém (revmatoidní artritida, diabetes mellitus apod.). Přístup k nemocným je volen právě podle míry rizika. „Zajímavé je, že tento přístup narušují práce publikované v posledních zhruba dvou letech. Vždy se předpokládalo, že riziko je zvyšováno konkomitantním užíváním rizikových léčiv. Na základě systematických přehledů a metaanalýz se však ukazuje, že tomu tak není, respektive nemusí být. Stejně tak se dosud nepotvrdilo, že by neonkologický pacient, který má nějaký imunodeficit nebo užívá imunosupresivní léčbu, byl zvýšeně rizikový z pohledu vzniku léky navozené osteonekrózy. Je dobré to vědět, nicméně v praxi se stále držíme zmíněného dělení pacientů dle rizika. Revmatologické a onkologické pacienty považujeme za zvýšeně rizikové na základě zkušeností. Stejně tak bereme jako více rizikové pacienty na kombinační terapii,“ řekl doc. Hauer.

Pokud jde o opatření v rámci primární prevence, všichni pacienti by měli předtím, než je jim antiresorpční terapie podána, mít provedeno stomatologické vyšetření včetně zhotovení přehledného snímku dutiny ústní (OPG). Cílem je vyloučit všechny infekční fokusy v čelistech, protože jak bylo řečeno, infekce je hlavním spouštěčem procesu vzniku osteonekrózy. Stomatologické vyšetření také snižuje potřebu pozdějších chirurgických výkonů v dutině ústní, tedy v době, kdy už pacient antiresorpční léčbu užívá. Postup u nízkorizikových pacientů v zásadně zní: zbytečně neoddalovat zahájení antiresorpční terapie. Pacient ji může začít užívat a stomatolog může paralelně provádět sanaci chrupu. U pacientů se zvýšeným rizikem je vhodné provést invazivní výkony v dutině ústní před zahájením antiresorpční léčby a antiresorpční léčbu zahájit až v momentě, kdy je v dutině ústní vše zahojeno (může být v řádu týdnů).

Sekundární prevence MRONJ zahrnuje období, kdy pacient již antiresorpční léčbu užívá. U nízkorizikových pacientů může stomatolog postupovat jako u zdravého pacienta. Pokud se ale jedná o pacienta se zvýšeným rizikem, je nutné vyvarovat se výkonů, které postihují periost nebo kost samotnou (ovšem nikoli za cenu, že se v dutině ústní ponechají infekční ložiska, např. parodontitické zuby nebo zuby s váčky). Doporučený postup říká, že pokud se u rizikových pacientů extrahují zuby, mělo by se tak dít za preventivních opatření (např. antibiotika, egalizace kosti, primární uzávěr rány). „Je na to sice jen slabá evidence, nic lepšího ale zatím vymyšleno nebylo,“ připustil doc. Hauer.

Pokud jde o vysazování antiresorpční léčby, ukazuje se, že to nemá smysl, navíc to může být rizikové z hlediska základního onemocnění. „U pacientů s osteoporózou, kteří se dostávají do zvýšeného rizika osteonekrózy čelisti a dostávají denosumab, se doporučuje, pokud to lze, načasovat chirurgický výkon doprostřed cyklu léčby. Rozhodně se nedoporučuje léčbu vysazovat,“ uvedl doc. Hauer.

Terciární prevence představuje stavy, kdy pacient již MRONJ má a měla by se léčit. „Léčíme vlastně komplikaci léčby jiného, základního onemocnění. Vždy při tom zohledňujeme aktuální stav pacienta, u onkologicky nemocných také očekávanou délku přežití,“ popsal doc. Hauer. Buď je tedy indikována chirurgická léčba, nebo se volí konzervativní terapie založená na léčbě antibiotiky a doplněná méně radikálními chirurgickými výkony ze symptomatické indikace – v 70 procentech dochází ke zlepšení až vymizení příznaků, opatření mají ale pouze dočasný efekt, ke kompletnímu zhojení dochází jen v 15–23 procentech případů. MRONJ se může vyhojit jen za podmínky, že je odstraněna nekrotická kost – buď chirurgicky, nebo se kost sama vysekvestruje a vyloučí. „Důležité je, že pokud volíme léčbu chirurgickou, měla by být zahájena co nejdříve, protože léze mají někdy progresivní charakter, mohou vznikat až život ohrožující zánětlivé komplikace,“ varoval doc. Hauer. Včasná chirurgie má i tu výhodu, že časně provedený výkon může být mnohdy menší, méně extenzivní. U chirurgické léčby nastává zhojení ve více než 85 procentech případů, lze ji tak považovat za kurativní přístup.

Je možné shrnout, že MRONJ nepatří mezi časté komplikace antiresorpční léčby, ale pokud k ní dojde a není včas diagnostikována a léčena, může mít závažné až život ohrožující následky. Vznikem MRONJ jsou nejvíce ohroženi onkologičtí pacienti vzhledem k vysokým dávkám užívané antiresorpční léčby, v praxi jsou za zvýšeně rizikové považováni i pacienti revmatologičtí nebo pacienti užívající souběžně více léčiv považovaných za rizikové. Páteří přístupu k MRONJ je prevence, své principy má primární, sekundární i terciární prevence, byť nejsou v současné době podpořeny silnými důkazy. Cílem je, aby pacient mohl dostávat antiresorpční léčbu, protože z ní profituje vzhledem k základnímu onemocnění. Zároveň by ale pacient neměl přijít o stomatologickou péči – proto jsou stávající doporučení koncipována tak, aby byla umožněna souhra.