Lidský mozek v roce 2019

V raném kambriu, před 525 miliony let, plavala v moři, které je v současnosti Čínou, primitivní ryba dlouhá 8–15 cm. Podle místa nálezu se jmenuje Haikouichtys. Francis Crick (1916–2006), spoluobjevitel stavby DNA, o evoluci poznamenal, že mu připomíná fušéra. Jednou něco vynalezne a pak to v nesčetných obměnách užívá znovu. To platí i o mozku. Za více než půl miliardy let vývoje ve všech prostředích je mozek ryb, obojživelníků, plazů, ptáků i savců včetně lidí postavený podle stejného plánu, který je vidět u Haikouichtys.

Před pěti až sedmi miliony let se od vývojové linie směřující k dnešním šimpanzům oddělila složitá vývojová křivka, spíše podobná keři, která směřovala k dnešním lidem. Objem mozku se v průběhu dejme tomu tří milionů let ztrojnásobil. Současný výzkum tvrdí, že za to z valné části odpovídala ekologická zátěž, následovaly kooperace a soutěž mezi skupinami. Hypotéza sociální inteligence dokazuje, že za vývojem mozku současných lidí byly hlavně sociální vztahy ve skupině a mezi skupinami.

Za plánem stavby a funkce lidského mozku jsou asi dvě třetiny z našich přibližně 23 tisíc genů. Lidský mozek tvoří 85 miliard neuronů, stejný počet non‑neuronů, 100–150 trilionů synapsí, s nimiž jednak přicházíme na svět, jednak vznikají v průběhu života díky vztahu k vnitřnímu a zevnímu prostředí. Náš mozek se trvale staví, dostavuje a přestavuje, nejbouřlivěji v průběhu nitroděložního vývoje, v prvním a druhém roce života a následně v průběhu adolescence. Stavba, dostavba a přestavba běží u jednotlivých lidí různým tempem a různým způsobem v různých mozkových systémech. Lidské mozky jsou stejně individuální jako lidské otisky prstů.

NÁSTROJE A METODY

Motorem nejhlubších změn historického vývoje jsou vynálezy nových technologií. Pro poznávání mozku platí totéž. V současnosti je možné mozek zkoumat na úrovni molekul, synapsí, neuronů, obvodů, systémů, celého mozku a jeho vztahu jak k vlastnímu organismu, tak k prostředí. Každá metoda má časové a prostorové meze. V milisekundách lze sledovat molekulární sítě interaktomů. V sekundách až dnech jsou vyšetřovány metabolické dráhy, genové a transkripční regulační sítě. Od milisekund k minutám je pozorována dynamika obvodů a neuronální informační toky. Totéž platí pro optogenetické zobrazování a studium konektomů. Stavbu a funkci sítí celého mozku vyšetřuje magnetická rezonance ve strukturální i funkční podobě, magnetoencefalografie, elektroencefalografie, elektrokortikografie, transkraniální magnetická stimulace, vyšetřování v pásmu blízkém infračervenému světlu, difuzní magnetická rezonance, histologické vyšetřování drah bílé hmoty. Kombinací metod lze popisovat vztah mozku a chování včetně sociálních sítí.

VÝSLEDKY

Každou metodu užívají ve světě velké počty vědeckých skupin. Nejbouřlivější vývoj je v posledním desetiletí zřejmý v pracích čínských autorů. Výsledky jsou počtem, složitostí, pohyblivou nomenklaturou nepřehledné a pro jedince nezvládnutelné. Shromažďují se v databázích, které jsou odborné veřejnosti volně přístupné. Jejich krátký seznam je uveden na konci článku.

V databázích lze najít zlomovou proměnu všeho, co jsme se o lidském mozku učili ještě před deseti lety, od funkční anatomie po vztah neuronálních sítí a genů, od popisu normy k popisu nejrozmanitějších onemocnění.

Například neurosynth.org/analyses je databáze, která vypracovává metaanalýzy výsledků ve dvou větvích. Jedna je založena na pojmech, jichž je tam nyní 1 335. Zadáte‑li pojem „schizofrenie“, dostane se vám metaanalýza 715 studií. V krátké době přibudou další. Druhá větev je založena na tematických okruzích. V tomto okamžiku obsahuje 14 371 článků. Příkladem může být okruh 002, v němž jsou pojmy problem, problems, arithmetic, solving a desítky dalších.

SÍTĚ

Spor mezi lokalizacionisty a konekcionisty – dnešními slovy řečeno „mozek je tvořen centry“, „mozek je tvořen sítěmi“ – se datuje od počátku 19. století. Pravděpodobně nejradikálnější změna současného studia mozku začala třístránkovým článkem, který se objevil r. 1998 v časopise Nature. Článek se jmenuje Collective dynamics of „small‑world“ networks a napsali jej D. J. Watts a S. H. Strogatz. Wattsova a Strogatzova práce spustila lavinu, která říká, že chování složitých systémů, včetně mozku, lze popsat sítěmi, jež mají vlastnosti sítě „malého světa“. Pojem „malý svět“ je vzat z proslulého experimentu Stanleye Milgrama (1967) prokazujícího, že libovolnou osobu lze v USA dostihnout v malém počtu kroků. Milgramův pokus spočíval v tom, že napsal velké množství dopisů a rozdal je svým známým, aby se je pokusili předat dál svým známým tak, aby byly doručeny jeho příteli v Bostonu. Zjistil, že průměrný počet „předání“ mezi známými jeho známých byl šest. Takže svět je malý.

Fenomén malého světa (small world, small‑worldness), kombinace nenáhodného seskupování s téměř náhodnými délkami trajektorií, byl doložen v nejrůznějších komplexních systémech, od sociálních vztahů po nervové systémy řady živočišných druhů, od neuronových sítí velkého rozsahu lidského mozku přes neuronovou síť háďátka (Caenorhabditis elegans), které měří asi milimetr a má 102 neuronů, až po chování buněčných sítí v tkáňových kulturách zjišťované mikroelektrodami. Pojmy užívané při analýze neuronových sítí vycházejí z matematické teorie grafů. Její výhodou je možnost využití v celé časové a prostorové stupnici neurovědeckých metod.

Některé nejzákladnější pojmy teorie, je jich velký počet, jsou:

• graf – množina uzlů propojená hranami;

• uzly – v makroskopické úrovni zobrazovacích metod milimetrové, případně větší tkáňové objemy. Bývají to například sférické mozkové oblasti zájmu (regions of interest, ROI, často „seeds“, výchozí oblasti), z nichž vychází analýza propojení zkoumané oblasti;

• hrany – anatomická nebo funkční propojení mezi uzly,

• náklady sítě – odpovídají počtu hran dělenému maximálním možným počtem hran

• stupeň uzlu – počet hran, které ho spojují s dalšími uzly sítě. Distribuce stupňů je nesouměrná: většina uzlů má malý počet hran, menšina uzlů má velký počet hran.

Neuronové sítě mozku jsou účelně, s nejmenšími náklady, vloženy do anatomického prostoru. Hrany mezi seskupenými uzly jsou kratší než hrany propojující uzly na větší vzdálenosti.

Sítě jsou jak vysoce seskupené, tak vysoce efektivní. Vysoká míra seskupení říká, že uzly, které jsou vzájemně propojené, mívají řadu nejbližších společných sousedů.

Vysoká efektivita říká, že střední vzdálenost mezi párem uzlů je krátká. Topologicky seskupené uzly si jsou anatomicky blízko, a tím zmenšují náklady na zapojení. Evoluční úvaha říká, že neuronové mozkové sítě byly selektovány soutěží mezi tlakem na minimalizaci biologických nákladů a tlakem na maximalizaci topologické integrace.

V průběhu dvaceti let, která uplynula od prvního popisu fenoménu malého světa pro mozkové sítě, se konektomika rozšířila do dalších oblastí topologické analýzy neuronových sítí týkající se například modularity, organizace jádro–periferie, možností kontroly a navigace. Velká skupina autorů vydala konektomický atlas lidského mozku (Connectomic atlas of the human brain, 2018).

SÍŤOVÁ NEUROVĚDA

Práce v síťové neurovědě (network neuroscience) začíná sběrem informací o prvcích neurobiologického systému. Může jít o statistické vztahy mezi geny, vazby mezi makromolekulami, vztahy mezi synaptickými spoji, snímání elektrofyziologické aktivity jednotlivých neuronů i jejich skupin, vztahy mezi senzory a efektory jedinců a interakce sociálních skupin. Sebraná data jsou podrobena normalizaci, kontrole kvality, pokud možno nejúplnějšímu vyloučení šumu.

Analýza sítí pak určí místní topologii, trajektorie, vzdálenosti, komunikaci a modularitu. Data se ukládají do databází, vizualizují, lze je užít k počítačovým simulacím, čímž se zabývá výpočetní neurověda, k experimentálnímu ověření a ke zjemnění postupů měření a analýzy.

Sítě lze analyzovat ve třech směrech, a to v prostoru, čase a topologii. Prostorová stupnice se týká prostorového rozlišování (zrnitosti, granularity), v němž jsou definovány uzly a hrany sítě. Zrnitost se může pohybovat od jednotlivých synapsí a neuronů až k mozkovým regionům a k velkým axonálním traktům.

Časová stupnice se může pohybovat od submilisekundových intervalů přes časový rozsah lidského života až k době, v níž probíhaly evoluční změny.

Topologická stupnice se může pohybovat od jednotlivých uzlů k celým sítím. Tyto stupnice tvoří osy trojrozměrného prostoru, v němž se pohybuje analýza neuronových sítí.

KONEKTOMIKA V ÉŘE VELKÝCH DAT

V průběhu posledních deseti let shromáždila funkční konektomika obrovské množství informací počínaje multimodálním zobrazováním přes poznávací funkce, genetické a environmentální proměnné až po klinický výzkum. Mluví se o éře velkých dat. Umožnily ji:

• možnost vysokého stupně rozlišování v prostoru. Síť pak obsahuje rostoucí počet uzlů, což dovoluje podrobně popsat konektivitu heterogenních oblastí bez předchozí předpojatosti volby regionálního členění. Prostorové rozlišení se zlepšilo z rozměru 3–5 mm na rozměr menší než 1 mm, což umožňuje analyzovat síť s velikostí asi 1 milion uzlů. Vyšetřování v magnetickém poli 7 T podstatně vylepšuje poměr signál – šum. Očekává se rozlišování korových sloupců (průměr kolem 0,1 mm).

• možnost vysokého stupně rozlišování v čase. Rozlišovací schopnost běžné BOLD fMRI je v čase kolem 2 sekund. Paralelní zobrazování je zkrátilo na přibližně 0,5 sekundy. Kombinace EEG/MEG, elektrokortikografie a fNIRS (zobrazování v pásmu blízkém infračervenému) snímá signály mozkové aktivity s vysokým rozlišováním v čase, a to kolem 1000 Hz.

• velké soubory dat jsou v databázích, jejichž příkladem jsou 1000 Functional Connectomes Project, Human Connectome Project, Consortium for Reliability and Reproducibility, Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis, Alzheimer‘s Disease Neuroimaging Initiative, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, National Database for Autism Research, The UK BioBank, Open fMRI.

• užití teorie grafů, která umožňuje modelovat mozek jako komplexní síť nebo graf, jehož topologickou architekturu lze popsat kvantitativně. Teorie grafů popisuje fenomén malého světa vystihující optimální rovnováhu mezi segregací a integrací zpracovávání informací, vysoce modulární stavbu odpovídající vymezeným poznávacím funkcím, hustě propojené funkční rozbočovače (hubs) usnadňující přenos signálu mezi systémy. Zjemňováním analýzy lze zkoumat sítě s jedním milionem uzlů a s jednou miliardou hran.

• funkční konektivita mezi regiony, jež se proměňuje v rozmezí sekund nebo minut. Lze ji určit několika metodami, s jejichž pomocí lze získávat velké objemy dat o funkční dynamice a určovat například konfiguraci jádra a periferie, dynamicky málo proměnlivých neuronů, reorganizaci sítí učením, vysoce kolísavou konektivitu mezi funkčními moduly, efektivní konektivitu v průběhu času, časové rozdíly konektivity mezi jedinci i strukturální meze dynamických funkčních sítí. Například C. Grattonová se spolupracovníky analyzovala vysoce kvalitní všestranná data devíti lidí ve snaze oddělit velikost a anatomickou distribuci variability sítí mezi subjekty, typem úloh a dobou vyšetření. Zjistila, že funkční sítě mají totožné organizační principy a stabilní individuální rysy. Vliv různých druhů úloh a postupné vyšetřování v různých dnech ovlivňovalo jejich variabilitu podstatně méně. Funkční sítě tedy mohou měřit stabilní charakteristiky jedinců a být využity v personalizované medicíně.

• strojové učení: tradiční univariační postupy chápou znaky prvků sítě jako nezávislé proměnné, což nedostačuje, a jsou nahrazovány multivariačními metodami, jejichž příkladem je analýza multivoxelových vzorců (MVPA, multivoxel pattern analysis). Pojem „voxel“ označuje částici objemu představující hodnotu v pravidelné mřížce trojrozměrného prostoru. Jde o analogii k pixelu, jenž reprezentuje hodnotu v dvourozměrné mřížce.

Algoritmy strojového učení se učí vztahům mezi tréninkovou množinou určených znaků sítě a odpovídajícími kategorickými nebo kontinuálními proměnnými.

• Volba statistických metod: zásadou je dosažení rovnováhy mezi chybami I. a II. typu. Chyba prvního typu odpovídá falešné pozitivitě, chyba druhého typu falešné negativitě výsledku.

• Test‑retest: spolehlivost a reprodukovatelnost určuje, zda je funkční síť stabilní v čase. Testování malých sítí v rozmezí 50–1 000 uzlů jsou dostatečně spolehlivá v intervalu šest týdnů, spolehlivost v intervalu krátkém (20 minut) byla horší. Spolehlivost záleží na volbě typu měření. Měření založená na efektivitě uzlu, na jeho stupni a hustotě lokální funkční konektivity byla spolehlivější než měření založená na participačním koeficientu, zvláště uvnitř oblastí s funkčními rozbočovači. Záleží na intrasubjektivních proměnných, například na míře únavy nebo požití kávy. Heteromodální korové oblasti dospělých, které zpracovávají informace více než jednoho smyslového systému, vykazovaly vyšší míru intersubjektivní variability než oblasti unimodální, které zpracovávají informace jen jednoho smyslového systému. Intersubjektivní variabilita se objevuje v dětství a je ovlivňována geneticky. Důležité je porovnávání výsledků různých výzkumných center.

Velká data se využívají ve výzkumu poznávacích funkcí a chování, vývoji mozku v průběhu celého života, mozkových onemocnění tradičně označovaných za neurologická a psychiatrická.

ANATOMICKÉ A PSYCHOLOGICKÉ SÍTĚ

Názvosloví anatomických a psychologických sítí je zmatené. Různí autoři užívají pro stejné sítě různé názvy. P. M. Thompson a P. Fransson ve snaze vytvořit podklady pro jednotné názvosloví mozkových sítí metaanalyzovali velmi rozsáhlý soubor dat získaných z databází a uvádějí, že aktivitu mozku lze popsat:

• z psychologického hlediska coby konstrukty psychologických sítí, příkladem je název „síť odměny“, „síť epizodické paměti“,

• z anatomického hlediska coby konstrukty sítí vycházející ze stavby a činnosti mozku. Příkladem je pojmenování „fronto‑parietální síť“.

Oba typy klasifikace jsou problematické.

Názvy psychologických sítí jsou intuitivní, nicméně není dobře známo, v čem si je podobná, nebo se naopak liší „síť strachu“ od „afektivní sítě“. Anatomickým sítím lze přičítat více než jeden kognitivní proces.

„Zraková síť“ přitom odpovídá jak psychologickému, tak anatomickému popisu. Spolehlivé nástroje, které by uměly mapovat výsledky funkčního zobrazování na neurální sítě velkého rozsahu, zatím neexistují. Kolik sítí v mozku vlastně je, rovněž není přesně známo. Záleží na jejich vymezení.

Výsledkem Thompsonovy a Franssonovy rozsáhlé metaanalýzy je mapa podobnosti mezi všemi pojmovými konstrukty. Z mapy plyne, že mozkové sítě lze hierachicky seskupit do několika úrovní. Příkladem je aktivita mozkové sítě v defaultním modu, jenž odpovídá za pocit jáství, a psychologické pojmy užívané v experimentech, které tuto síť aktivují.

MAPOVÁNÍ MOZKOVÉ KŮRY A PODKOŘÍ

Metthew F. Glasser se spolupracovníky užil při členění mozkové kůry multimodální obrazy Projektu lidského konektomu a vymezil 180 korových oblastí na jednu hemisféru na základě ostrých hranic v korové architektuře, funkci, konektivitě a topografii skupinových průměrů. Popsal 97 nových oblastí a 83 oblastí již známých z mikroskopických a dalších vyšetření. Užitím strojového učení vypracoval klasifikační systém rozpoznávající multimodální „otisky prstů“ každé korové oblasti. Systém správně určil přítomnost 96,6 % korových oblastí u nových subjektů, replikoval členění kůry a správně určil korové oblasti u lidí, jejichž členění bylo atypické. Členění kůry i klasifikační systém jsou volně dostupné. K ověření vztahů kůra–podkoří využil J. L. Ji et al. data Projektu lidský konektom. V podkoří je 288 vysoce organizovaných oblastí, které se podílejí na tvorbě celomozkových sítí. Jejich atlas je rovněž volně přístupný.

CO Z TOHO PLYNE?

Během jedné generace se zcela změní neurologie, psychologie a psychiatrie. Změní se pochopení a léčba onemocnění, jimž se dnes říká deprese, schizofrenie nebo Alzheimerova nemoc? Budou chápány jako matematicky formalizovatelné poruchy konektomů? Myslím na studenty a učitele medicíny. Jak to všechno zvládnout? Vznikne samostatný univerzitní a technický obor teoretická, experimentální a klinická neurověda?

DATABÁZE

https://msu.edu/~brains/brains/human/ index.html

http://www.talairach.org/index.html

http://www.brainmap.org/

https://omictools.com/balsa‑2‑tool

http://enigma.ini.usc.edu/

https://www.humanconnectome.org/

http://atlas.brainnetome.org

http://www.brainmap.org/

https://www.nitrc.org/projects/bnv

http://www.brainmap.org

http://neurosynth.org/analyse

Zdroj: MT