Přeskočit na obsah

Méně častou aplikaci přípravku si pacienti pochvalují

Prognóza i kvalita života nemocných s hemofilií se zcela dramaticky proměnila s příchodem koncentrátů koagulačních faktorů. Ty byly původně získávány z krevní plazmy dárců, postupně se přešlo na jejich rekombinantní výrobu. „Mezi poslední inovace na tomto poli patří prodloužení biologického poločasu rekombinantních koncentrátů koagulačních faktorů molekulárními úpravami, které jim propůjčují významně delší účinek. U většiny nemocných potom dostačuje méně časté podávání. Příkladem je pegylovaný rekombinantní faktor VIII (FVIII) v přípravku Adynovi,“ sdělila na letošních Pařízkových dnech MUDr. Radomíra Hrdličková z Hemofilického centra komplexní péče FN Ostrava. Tuto část programu podpořila společnost Takeda.



Přípravek Adynovi je odvozen od již patnáct let široce používaného přípravku Advate. Lidský rekombinantní faktor VIII v přípravku Advate obsahuje plnou aminokyselinovou sekvenci nativního proteinu a má již velmi přesvědčivě prokázaný profil účinnosti a bezpečnosti nejen řadou klinických studií, ale také reálnou praxí. U většiny pacientů je v profylaktickém režimu podáván každé dva až tři dny. Adynovi z něj vznikl takzvanou pegylací, tedy připojením molekul polyethylenglykolu (PEG) o velikosti 20 kDa. Tím došlo k omezení proteolýzy in vivo a prodloužení biologického poločasu v průměru asi 1,4–1,5násobně. „Prodloužením biologického poločasu dojde k významnému vzestupu plazmatické koncentrace FVIII s navýšením plochy pod křivkou (AUC), a tím i průměrné expozice asi 1,9násobně. Účinnost a bezpečnost pegylovaného rekombinantního koncentrátu FVIII přinesla registrační, otevřená, multicentrická studie fáze II/III PROLONG‑ATE, do které byli zařazeni již předléčení (alespoň 150 expozičních dávek) nemocní s hemofilií A ve věku 12–65 let. Mezi vylučující kritéria patřila přítomnost inhibitoru faktoru VIII nebo komorbidita jinou koagulopatií, než je hemofilie A,“ komentovala MUDr. Hrdličková.

Studie PROLONG‑ATE porovnávala podávání přípravku Adynovi v profylaktickém režimu ve srovnání s režimem on demand. Studie nebyla randomizovaná, pacienti pokračovali v režimu, do kterého byli zařazeni v předstudijním období. Ve větvi on demand design studie počítal s maximálně 17 subjekty s tím, že všichni ostatní nad tento počet budou převedeni do režimu profylaxe. Dávkování v profylaktickém režimu bylo vypočítáno z výsledků předchozí studie I. fáze tak, aby si většina nemocných udržovala po celou dobu hodnotu faktoru VIII nad 1 %, a odpovídalo podávání 45 ± 5 IU/kg dvakrát týdně. Pacienti byli sledováni po dobu alespoň 50 expozičních dnů, respektive maximálně šest měsíců v profylaktickém rameni a po dobu půl roku v rameni on demand. Studie kromě toho porovnávala i farmakokinetiku přípravku u podskupiny 25 nemocných na profylaktickém režimu. Jako komparátor byl u nich jednorázově podán prověřený přípravek Advate. Farmakokinetický profil byl odebrán celkem třikrát – po podání Advate, na začátku studie s Adynovi a po 50 expozičních dnech.

Celkem se studie zúčastnilo 138 nemocných, z toho 121 v profylaktickém režimu (17 pod 18 let věku), a to včetně českých pacientů. Studie naplnila svůj primární sledovaný parametr, tedy alespoň padesátiprocentní snížení ABR (annualized bleeding rate) v rameni s profylaktickým režimem. Medián ABR v profylaktickém rameni byl totiž 1,9, ve srovnání s dokonce 41,5 v rameni s režimem on demand. Žádnou krvácivou epizodu během sledovaného období nezaznamenalo 39,6 procenta pacientů na profylaxi, žádné spontánní krvácení potom 57,4 procenta profylakticky léčených pacientů a žádné kloubní krvácení 57,4 procenta z nich. Ve skupině on demand přitom nulového krvácení nedosáhl nikdo. „Přípravek Adynovi byl účinný také v léčbě krvácivých epizod, 95,9 procenta z nich ustalo po jedné až dvou infuzích. Inhibiční protilátky proti přípravku ani závažné bezpečnostní výstrahy nebyly pozorovány. Střední interval dávek byl ve studii PROLONG‑ATE 3,6 dne a 93 procent pacientů snížilo svou dávkovací frekvenci ve srovnání se stavem před vstupem do studie. Většina pacientů preferovala léčbu Adynovi ve srovnání se svým předchozím režimem, pochvalovali si zejména nižší počet aplikací přípravku,“ uvedla MUDr. Hrdličková.

MUDr. Hrdličková připomněla také, že velkou část konzultační aktivity centra komplexní péče tvoří optimalizace nemocných před operačním výkonem. „Perioperativnímu použití přípravku Adynovi u těžkých hemofiliků se věnovala studie III. fáze, která byla uveřejněna v časopise Haemophilia v roce 2016. Ta sledovala celkem 15 pacientů, kteří podstoupili 11 velkých a čtyři malé operační výkony. Dávkování přípravku bylo individualizované na základě osobního farmakokinetického profilu, případně recovery (zjištění skutečného efektu aplikovaného faktoru VIII u konkrétního člověka) během malých výkonů. Hemostatický efekt byl hodnocen na předem definované škále (excelentní, dobrý, uspokojivý, žádný) a zaznamenána byla rovněž krevní ztráta, která byla porovnávána oproti průměrným hodnotám typickým pro dané intervence. U všech pacientů byl perioperativní efekt přípravku Adynovi označen jako ‚excelentní‘. Postoperativně během prvního dne byl u všech subjektů ‚excelentní‘, kromě jednoho po malém zubním výkonu, u kterého bylo hodnocení ‚dobré‘. Medián spotřeby Adynovi byl u velkých výkonů 362 IU/kg, u malých potom 97 IU/kg,“ doplnila.



Co říkají doporučení

Podávání EHL (extended half‑life) přípravků v klinické praxi se věnoval doc. MUDr. Jan Blatný, Ph.D., z Hemofilického centra komplexní péče FN Brno. Ten se opřel především o britská doporučení UKHCDO pro EHL z roku 2016. „Předně je třeba si uvědomit, že EHL představují heterogenní skupinu pegylovaných přípravků a fúzních proteinů, které vykazují různé vlastnosti, a účinek jednoho přípravku tak nelze u konkrétního pacienta extrapolovat na účinek přípravku jiného. Také jejich farmakokinetické vlastnosti jsou zatíženy velmi významnou interindividuální variabilitou. Obecně lze říct, že pegylace nabízí v průměru prodloužení účinku u dospělých pacientů asi 1,5krát, ale z uvedených důvodů se tento údaj může v daném případě značně lišit. U dětí do 12 let dochází k prodloužení významně menšímu, s věkem ale progresivně narůstá. U některých dětských pacientů může být k dosažení cíle nulového krvácení nutná častější aplikace, která je zpravidla výhodnější než navyšování dávky. K dosažení adekvátního dávkování u pediatrických i dospělých nemocných je tak nutné rutinní stanovování farmakokinetického profilu a následná individualizace péče se zohledněním anamnézy krvácení, fyzické aktivity a životního stylu. Farmakokinetický profil by měl zahrnovat alespoň pět odběrů, z nichž poslední by měl být proveden alespoň 72 hodin po aplikaci, někdy i 96 a 168 hodin,“ popsal.

Na základě získaných dat je podle doc. Blatného prováděna konzultace jak ohledně režimu profylaxe, tak i ohledně léčby případného krvácení: „Platí přitom, že profil krvácení se může u dvou pacientů se stejným farmakokinetickým profilem lišit, neboť do něj zasahuje celá řada dalších faktorů. Z hlediska profylaxe nelze spoléhat pouze na nejnižší koncentraci faktoru VIII v čase (tzv. trough level), důležité je zohlednit celý profil. Cílem tak je skloubit trough level a maximální hodnoty (tzv. peaks) s cílovým akceptovatelným ABR, u dětí zpravidla nulovým, a pokud možno nízkým počtem aplikací. EHL jsou v současné době určeny pouze pro již předléčené nemocné, pro které byly léky testovány v klinických studiích. K léčbě dosud naivních pacientů (PUPs – previously untreated patients) je nyní možné nabídnout EHL jen v rámci klinického testování, pro běžné podávání zatím není v této skupině dostatek dat a přípravky pro ně nejsou licencovány. U minimálně předléčených těžkých hemofiliků lze uvažovat o přechodu na EHL po alespoň 50 expozičních dávkách, lehcí a středně těžcí hemofilici mohou být zřejmě převáděni i dříve. Inhibitor by měl být zkontrolován před převodem a následně po 10 expozičních dávkách, po třech měsících a dále každého půl roku, a to i přes to, že podle dostupných dat je riziko vzniku inhibitoru spojené s převodem malé. Pacient by měl být průběžně sledován a neposkytuje‑li lék dostatečnou ochranu proti krvácení, pak je možné uvažovat buď o jeho záměně za jiný EHL, nebo u malého množství nemocných i o návratu k původnímu standardnímu produktu,“ shrnul britská doporučení a dodal: „Plán léčby případných krvácení by měl být stanoven již v čase nasazení EHL. Na většinu epizod by měla stačit jedna dávka, pokud nedojde ke zlepšení po dvou dávkách nebo do 48 hodin, pak by vždy mělo být konzultováno příslušné centrum. Při opakovaných potížích lze uvažovat o záměně přípravku.“



Když pacient pozná rozdíl

Kazuistiku dokumentující použití přípravku Adynovi nabídla MUDr. Ester Zápotocká z Dětského hemofilického centra komplexní péče FN v Motole v Praze. Jednalo se o mladého muže narozeného v roce 2000 s negativní rodinnou anamnézou stran krvácivých chorob. Ve věku 10 měsíců u něj byla diagnostikována těžká forma hemofilie A, způsobená inverzí intronu 1 v genu pro faktor 8. Jeho onemocnění se projevovalo hlavně opakovanými kloubními krváceními, zpravidla s traumatickou příčinou. Profylaktická léčba byla u chlapce zahájena v šesti letech věku nejprve plazmatickým koncentrátem, dále potom rekombinantním přípravkem Advate. Frekvence podávání léku byla nejdříve třikrát týdně, vzhledem k obtížnější aplikaci postupně snížena na dvakrát týdně. Vyšetření na inhibitor bylo u tohoto pacienta trvale negativní. Ve 13 letech věku byl mladík zařazen do klinické studie s pegylovaným faktorem VIII. Mladík byl v té době aktivní sportovec, jeho kloubní ABR byla před zahájením studie 2. Farmakokinetická křivka na přípravku Advate byla suboptimální s biologickým poločasem 8,1 hodiny a časem 49 hodin do dosažení hodnoty FVIII 1 %. Po převedení na Adynovi se farmakokinetická křivka přiblížila optimálnímu průběhu, poločas se prodloužil na 12,3 hodiny a čas do dosažení hladiny FVIII 1 % byl 80 hodin. „Chlapec si pochvaloval zejména možnost podávání injekcí ve frekvenci každých pět dnů, což protokol studie umožňoval. To umožnilo redukci počtu profylaktických injekcí o 35 %. Nadále se věnoval sportu a jeho kloubní ABR bylo v průběhu studie 1–2. Po ukončení klinické studie se mladý muž vrátil na původní přípravek Advate, nicméně nyní s příchodem Adynovi do běžné klinické praxe preferuje návrat k v jeho případě již osvědčenému přípravku s prodlouženým poločasem,“ zakončila.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Hereditární angioedém: co je nového?

28. 3. 2024

Journal of Comparative Effectiveness Research uveřejnil v květnu 2023 inspirativní práci Maureen Wattové a jejích spolupracovníků, v níž je nepřímo …