Mortalitu dialyzovaných pacientů lze snižovat
Léčbou dyslipidémie lze snížit kardiovaskulární morbiditu i u pacientů s chronickou renální insuficiencí a selháním ledvin. Snížení sérového cholesterolu má totiž u těchto nemocných podobně příznivý efekt jako u pacientů s normální renální funkcí.
Vysoká mortalita dialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin (v průměru desetkrát vyšší než věkově srovnatelné populace s normální renální funkcí) je podmíněna z více než 50% vysokou kardiovaskulární mortalitou.
Dialyzovaní pacienti však umírají ve srovnání s běžnou populací méně často na infarkt myokardu, podstatně častější je náhlá smrt a srdeční selhání. Dyslipidémie je pouze jedním z mnoha kardiovaskulárních rizikových faktorů dialyzovaných pacientů. Kromě vyššího výskytu tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů (dyslipidémie, hypertenze, intolerance glycidů) jsou u pacientů s chronickým selháním ledvin příčinou zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality také netradiční (pro renální insuficienci specifické) kardiovaskulární rizikové faktory, jako jsou např. anémie, hyperhydratace či poruchy kalciumfosfátového metabolismu. Uremická dyslipidémie je obvykle charakterizována normocholesterolémií a hypertriglyceridémií, pacienti s chronickým selháním ledvin mají ale obvykle vysoké koncentrace aterogenního malého denzního LDL.
Kardiovaskulární riziko však stoupá již v časné fázi chronické renální insuficience, při poklesu glomerulární filtrace pod 1 ml/s/1,73 m2, tedy již u pacientů s jen mírně sníženou glomerulární filtrací a jen minimálním vzestupem sérového kreatininu. To je z praktického hlediska velmi důležité, protože zatímco dialyzovaní pacienti s chronickým selháním ledvin představují jen asi 0,1 % populace, pacientů s alespoň mírně sníženou glomerulární filtrací je v populaci více než pět procent Sekundární analýzy velkých kardiologických studií (např. studie CARE) ukázaly, že hypolipidemická léčba snižuje kardiovaskulární morbiditu u pacientů s mírnou až střední chronickou renální insuficiencí srovnatelným způsobem jako u běžné populace s normální renální funkcí.
U hemodialyzovaných pacientů zatím proběhly dvě velké randomizované studie (4D a AURORA), které sledovaly vliv statinů (atorvastatinu, resp. rosuvastatinu) na kardiovaskulární morbiditu. Zatímco ve studii 4D u hemodialyzovaných diabetiků atorvastatin ve srovnání s placebem neovlivnil statisticky významně primární kompozitní endpoint, ale snížil statisticky významně výskyt kardiálních příhod, výsledky studie AURORA u hemodialyzovaných diabetiků i nediabetiků byly negativní, snad částečně i v důsledku nedostatečné statistické síly této stále ještě relativně malé studie.
S velkým napětím byly proto očekávány výsledky studie SHARP, která testovala efekt snížení sérového cholesterolu nejen u pacientů s chronickým selháním ledvin (podobně jako předchozí studie 4D nebo AURORA), ale i pacientů s různým stupněm chronické renální insuficience. To umožnilo hodnotit také vliv snížení sérového cholesterolu na rychlost progrese chronické renální insuficience. Předběžné výsledky studie SHARP byly prezentovány na sjezdu Americké nefrologické společnosti v Denveru v listopadu 2010.
Co říkají výsledky studie SHARP
V rozporu s předchozími studiemi (zejména studií AURORA), které neprokázaly (pravděpodobně zejména pro nedostatečnou statistickou sílu studií vzhledem k relativně malému počtu zařazených prevenci u dialyzovaných pacientů, studie SHARP jasně ukázala, že pokles počtu aterosklerotických kardiovaskulárních příhod je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin podobně jako u pacientů s normální renální funkcí úměrný dosaženému poklesu sérového cholesterolu.
Ukázala také, že efekt je stejný, pokud je srovnatelného poklesu sérového cholesterolu dosaženo vysokou dávkou statinu nebo kombinací statinu a ezetimibu. Studie SHARP je pro nefrologii skutečně průlomovou studií. Je to největší randomizovaná kontrolovaná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, počet randomizovaných pacientů byl více než třikrát vyšší než součet pacientů ve studii 4D a AURORA. Do studie byli randomizováni nejen hemodialyzovaní pacienti (jako ve studii 4D a AURORA), ale i pacienti na peritoneální dialýze (dosud nestudovaní) a pacienti se střední (data o nich pocházela ze sekundárních analýz kardiologických studií) a těžkou (pro tyto pacienty žádná data k dispozici nebyla) chronickou renální insuficiencí.
Studie SHARP jasně ukázala, že i u pacientů s různě sníženou renální funkcí a u pacientů dialyzovaných lze docílit snížením sérového cholesterolu srovnatelného poklesu kardiovaskulární morbidity jako u běžné populace s normální renální funkcí.
Zhruba třetina (3 056) pacientů byla již v době randomizace dialyzována (hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou), zbylé dvě třetiny v době randomizace dialyzovány nebyly, měly chronické onemocnění ledvin ve stadiu 3 nebo 4; 80 % pacientů mělo alespoň mikroalbuminurii. Průměrná kalkulovaná glomerulární filtrace 6 247 dosud nedialyzovaných pacientů byla 27 ml/min/1,73 m2.
Primárním sledovaným parametrem byly velké kardiovaskulární aterosklerotické příhody – smrt z koronárních příčin, infarkt myokardu, jakákoli revaskularizace a ischemická (nehemorrhagická) CMP. Sekundárními sledovanými parametry byly velké kardiovaskulární příhody (srdeční smrt, infarkt myokardu, jakákoli CMP a jakákoli revaskularizace) a jednotlivé komponenty primárního sledovaného parametru. Hlavním sledovaným renálním parametrem byl výskyt terminálního selhání ledvin (léčeného dialýzou nebo transplantací). Pacienti byli sledováni alespoň 5 let.
Po roce léčby klesl LDL cholesterol u pacientů léčených pouze simvastatinem o 30 mg/dl (cca 0,8 mmol/l) a u pacientů léčených kombinací simvastatin/ezetimib o 43 mg/dl (cca 1,1 mmol/l), 2,5 roku od začátku studie byl rozdíl v koncentraci sérového cholesterolu mezi aktivní a placebovou větví 32 mg/dl (0,8 mmol/l). Celkem 66 % pacientů ve větvi se simvastatinem/ ezetimibem a 64 % pacientů v placebové větvi užívalo studijní medikaci v průběhu celé doby sledování, 5 % pacientů v aktivní a 8 % pacientů v placebové větvi začalo užívat v době sledování nestudijní statin. Celkově tedy bylo na statinu 71 % pacientů v aktivní a 8 % pacientů v placebové větvi, což odpovídá 63% compliance. Je tedy zřejmé, že při plné compliance by byl efekt na redukci cholesterolu (a kardiovaskulární endpointy) zhruba o 50 % větší.
SHARP je průlomová studie
V rozporu s předchozími studiemi (zejména studií AURORA), které neprokázaly (pravděpodobně zejména pro nedostatečnou statistickou sílu studií vzhledem k relativně malému počtu zařazených pacientů) účinnost statinů v kardiovaskulární prevenci u dialyzovaných pacientů, studie SHARP jasně ukázala, že pokles počtu aterosklerotických kardiovaskulárních příhod je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin podobně jako u pacientů s normální renální funkcí úměrný dosaženému poklesu sérového cholesterolu. Ukázala také, že efekt je stejný, pokud je srovnatelného poklesu sérového cholesterolu dosaženo vysokou dávkou statinu nebo kombinací statinu a ezetimibu.
Studie SHARP je pro nefrologii skutečně průlomovou studií. Je to největší randomizovaná kontrolovaná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, počet randomizovaných pacientů byl více než třikrát vyšší než součet pacientů ve studii 4D a AURORA. Do studie byli randomizováni nejen hemodialyzovaní pacienti (jako ve studii 4D a AURORA), ale i pacienti na peritoneální dialýze (dosud nestudovaní) a pacienti se střední (data o nich pocházela ze sekundárních analýz kardiologických studií) a těžkou (pro tyto pacienty žádná data k dispozici nebyla) chronickou renální insuficiencí.
Studie SHARP jasně ukázala, že i u pacientů s různě sníženou renální funkcí a u pacientů dialyzovaných lze docílit snížením sérového cholesterolu srovnatelného poklesu kardiovaskulární morbidity jako u běžné populace s normální renální funkcí. Použití kombinace simvastatin/ezetimib je pro pacienty s chronickou renální insuficiencí velmi výhodné. Stejného hypolipidemického účinku lze dosáhnout s nižší dávkou statinů, jejichž toxicita je u chronické renální insuficience zvýšena.
Výsledky studie SHARP by měly vést k širšímu použití na statinech založené hypolipidemické terapie u pacientů s chronickým renálním onemocněním a sníženou renální funkcí i selháním ledvin vyžadujícím léčbu hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Kombinací simvastatin/ezetimib lze dosáhnout i u těchto pacientů bezpečně takové redukce sérového cholesterolu, která u nich významně snižuje kardiovaskulární morbiditu.
Snížení sérového cholesterolu má tedy u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (bez ohledu na jeho stadium) podobně příznivý efekt na kardiovaskulární morbiditu jako u pacientů s normální renální funkcí. Dlouhodobým užíváním kombinace simvastatin/ezetimib lze předejít zhruba čtvrtině infarktů myokardu, ischemických cévních příhod a koronárních revaskularizací.
Prof. MUDr Vladimír Tesař, DrSc.,
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha
Zdroj: Medical Tribune