Mozaika hepato‑kardio‑metabolického syndromu vyžaduje komplexní přístup

Internistům, kardiologům, hepatologům, diabetologům i praktickým lékařům byla určena přednáška věnovaná problematice hepato‑kardio‑metabolického kontinua. Ta zazněla 19. listopadu v rámci letošního XXVI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP, který se konal od 18. do 20. listopadu v Kongresovém centru v Praze.

Metabolický syndrom je značně komplexní onemocnění zahrnující dyslipidémii, hypertenzi, nealkoholové ztučnění jater (NASH/NAFLD), obezitu a diabetes 2. typu. Na to, zda hledat komplexní přístup, nebo léčit jednotlivé diagnózy a jaké jsou dnes možnosti diagnostiky a terapie, se v úvodu zeptal prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM, z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN Praha, který této sekci předsedal. Jak řekl, hepato‑kardio‑metabolický syndrom (HKMS) je nesmírně komplexní mozaikou, s níž úzce souvisí i diabetes se všemi jeho komplikacemi. Změny, které lze s tímto onemocněním očekávat, jsou:

• metabolické – kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda, dyslipidémie, hypertenze, srdeční selhání, plicní embolie, ale i diabetes 2. typu, prediabetes, trombóza, dna, astma, NAFLD, žlučové kameny nebo neplodnost
• mechanické – syndrom spánkové apnoe, chronické bolesti zad, inkontinence, artróza
• mentální – deprese, anxieta
• malignity

Nezáleží jen na tom, kolik tukových buněk máme, ale i na tom, jak je tuková tkáň distribuována a jakou má funkci. Jak prof. Češka upozornil, aktuálně se hodně pozornosti věnuje otázce uložení tuku a funkci tuku uloženého v různých lokalizacích, pozornost se obrací zejména na játra a jejich steatózu v souvislosti s inzulinovou rezistencí, oxidačním stresem atd. Důležitou roli hraje i pankreatický, intramuskulární, viscerální, perivaskulární a epi/perikardiální tuk, který má další konsekvence ve vztahu zejména ke kardiovaskulárním (KV) onemocněním.

Právě na jejich detekci je u pacientů s HKMS třeba se včas zaměřit. Důležité je pátrat zejména po ateroskleróze, která může být ještě v subklinické fázi. Zde je nejjednodušším postupem vyšetření kotníkových tlaků a měření tuhosti nebo elasticity cév. Informace o tepenném koronárním řečišti lze získat na základě kalciového skóre, které je dostupné na každém CT přístroji, ne vždy je však tento postup v praxi využíván. Dalším důležitým vyšetřením je vyšetření CT koronarografií. V případě steatózy hraje důležitou roli vedle sonografie především elastografie, na jejímž základě lze posoudit pokročilost jaterního onemocnění. Tato metoda dnes nahrazuje invazivní jaterní biopsii.

Vznik a prevence aterosklerózy optikou jaterní buňky

„Před tím, než začnou trpět naše cévy, trpí naše jaterní buňky. A naopak, chceme‑li odstranit utrpení našich tepen, měli bychom začít tím, že začneme odstraňovat utrpení našich jaterních buněk,“ zahájil svoji přednášku prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole a Laboratoř pro výzkum aterosklerózy IKEM, Praha. Jak připomněl, na začátku celého problému nemusejí být ani játra, ale důvodem je spíše centrální tuk a s ním často spojená životospráva. Kdybychom měli obvinit hlavní faktor, který působí na játra zejména negativně, nejsou to jen tuky, ale zejména sladké nápoje obsahující fruktózu, s níž játra neumějí příliš zacházet. Výsledky prezentované studie, kdy bylo konzumováno tučné jídlo a zapíjeno sladkým nápojem, jednoznačně potvrzují, že fruktóza zvyšuje (v řádu hodin) obsah tuků v játrech.

Jak jednoduše i bez použití MRI diagnostikovat jaterní steatózu v běžné ambulanci:

• obvod pasu více než 80 cm u žen, více než 94 cm u mužů (88/102 cm),
• triglyceridy vyšší než 1,7 mmol/l,
• HDL cholesterol nižší než 1,3 mmol/l u žen, resp. než 1,1 mmol/l u mužů,
• glykémie vyšší než 5,6 mmol/l,
• krevní tlak vyšší než 130/80 mm Hg,
• mírně vyšší jaterní testy (ALT, GGT).

O něco složitější je pak následující vzorec pro diagnostiku jaterní steatózy/fibrózy:

Skóre fibrózy NFLD (NFS) = 1,675 + + 0,037 × věk (roky) + 0,094 × body BMI (kg/m2) + 1,13 × (vyšší lačná glykémie/ diabetes mellitus: ano = 1, ne = 0) + + 0,99 × (AST/ALT) – 0,013 × trombocyty (× 109/l) – 0,66 × albumin (g/dl)

Původně byl tento vzorec používán k odhadu vzniku jaterní fibrózy a cirhózy, nicméně poměrně spolehlivě předpovídal i celkovou úmrtnost včetně kardiovaskulárních onemocnění. Bezpečná hodnota je méně než –1,45. Výsledek přesahující 0,67 pak již znamená výrazně zvýšené riziko. Například výsledky rozsáhlé studie NHANES III ukázaly, že toto skóre ovlivňuje nejen hepatální onemocnění, ale dokáže predikovat i celkovou mortalitu. Studie IMPROVE‑IT pak potvrdila, že pacienti s akutním koronárním syndromem a vysokým skóre NFS mají mnohem vyšší úmrtnost. Ukázalo se také, že agresivnější léčba dyslipidémie je účinnější u pacientů s vyšším NFS.

Jaterní steatóze by s nadsázkou bylo možné předejít celosvětovým zákazem fruktózy konzumované ve slazených nápojích a dodržováním rozumných dietních opatření. „Dietní opatření, zastavení přísunu fruktózy ve sladkých nápojích a samozřejmě omezení konzumace alkoholu by mohlo vyřešit 80–90 procent problémů s játry a velmi pravděpodobně i s cévami. Důležitou roli zde hraje redukce obvodu pasu a farmakologická léčba. Svůj efekt má bariatrická chirurgie. Vynechat nelze statiny, které fungují výborně především u KV onemocnění. Dnes již máme i data ukazující, že by příznivě mohly ovlivnit i jaterní steatózu,“ uvedl prof. Piťha s tím, že u pacientů se steatózou jater se zvýšenými jaterními testy měly statiny větší ochranný efekt proti cévním příhodám než u těch, kteří měli jaterní testy v normě. Z tohoto hlediska jsou nyní zkoumány starší i novější léky, například metformin a další léky původně vyvinuté na jiná onemocnění, které by mohly příznivě ovlivnit současně jaterní i cévní poškození. Například lékem užívaným téměř výhradně v gastroenterologii a hepatologii je kyselina ursodeoxycholová, kde předběžná data potvrzují její účinnost i na aterosklerotické postižení především u pacientů s diabetes mellitus.

Jak prof. Piťha shrnul, pro léčbu dyslipidémií i při mírně vyšších jaterních testech (do trojnásobku referenčních hodnot) stále platí, že hlavním cílem je LDL cholesterol. Proto u mírně zvýšených jaterních testů není správné statiny vysazovat, naopak je vhodné za těchto okolností spíše zvážit jejich nasazení. Nejdůležitější zůstává trvalá motivace pacientů k režimovým opatřením, včetně omezení sladkostí a alkoholu. Vhodné je také evidovat z hlediska aterosklerotického postižení vysoce rizikové pacienty, kteří by následně mohli profitovat z hepatoprotektivní léčby, bude‑li tento poznatek potvrzen v rozsáhlejších klinických studiích.

Zákeřnost fruktózy nejen pro jaterní choroby

S hepatologickým pohledem na problematiku HKM syndromu vystoupil MUDr. Marek Rác, PhD., Interní klinika FN Nitra. „Zatímco v posledních dvaceti letech úspěšně klesá mortalita na celou řadu onemocnění, jaterní choroby jsou alarmující skupinou, v níž došlo v posledních letech až k šestinásobnému mortalitnímu nárůstu,“ uvedl s tím, že hlavní příčinou je nedostatek aktivity a nestřídmost v dietě, zejména v konzumaci alkoholu. „Z pohledu hepatologa stačí, když pacientům sdělíte, že žádné bezpečné a preventivní množství alkoholu neexistuje. Alkohol je hepatotoxický v jakémkoli množství a pro kohokoli. Žijeme v prostředí posilujícím závislosti, přibývá průmyslově vyráběných potravin, cílené reklamy, potravinový a alkoholový průmysl je daleko před medicínskými technologiemi a nejrůznější nástrahy se snaží na alkohol, fruktózu atd. nalákat každého,“ varoval MUDr. Rác.

Kulminace obezity má dopad na téměř všechny aspekty našeho zdraví. Tento trend kopíruje i incidence a prevalence metabolického NASH. Stejně jako jinde ve světě a v Evropě trpí přes polovinu slovenské populace nadváhou nebo obezitou. Velkým problémem je za posledních třicet let až 40procentní nárůst obezity dětí a dospívajících.

Podstatou problému je podle MUDr. Ráce fakt, že fruktóza je návyková a tělo ji na rozdíl od glukózy nedokáže zpracovat a metabolizovat v žádné jiné buňce lidského těla, pouze v játrech. Navíc ji lidský organismus nedokáže přeměnit v metabolicky neutrální škrob, ale pouze v tukové částice. Samotná fruktóza stačí, aby zahltila játra tuky a lipoproteiny. Přitom v konzumaci slazených nápojů a fruktózy jsme stejně jako u alkoholu na předních místech v evropském žebříčku.

Zásadní roli zde také hraje nízká fyzická aktivita a nedostatečná fyzická zdatnost, které jsou na vině téměř dvaceti procent úmrtí (což je více, než způsobí např. obezita nebo hypertenze). Slovenský výzkum provedený v hepatologických ordinacích (3 000 dotazníků) ukázal, že 70 procent dospělé zdravé populace nemá dostatek fyzické aktivity potřebné k udržení zdraví.

Celosvětová data z roku 2017 ukazují, že nealkoholovou steatózou jater trpí celá čtvrtina dospělé populace. Alarmující je, že toto onemocnění je asociované a jeho prevalence je daleko vyšší u rizikových pacientů, tedy u pacientů s metabolickým syndromem, diabetem a obezitou. V této rizikové populaci dosahuje výskyt NASH až 90 procent.

„Vše začíná od tukové buňky, která má určitou kapacitu, při jejím překročení začne vysílat stresové signály působící na řadu orgánů, včetně jater, která se musejí s metabolickými vlivy nějak vypořádat. To, že právě játra jsou základním komponentem manifestace metabolického syndromu, je dnes jasné. Dodnes ale nevíme, proč u někoho dochází k formě progresivní steatohepatitidy, zatímco u jiného jde pouze o jednoduchou steatózu a v podstatě pouze o akumulaci tuku v játrech. To sice nepředstavuje až tak výrazné hepatologické riziko, je zde však významné riziko kardiologické,“ popsal MUDr. Rác.

Bez ohledu na to, zda jde o srdce, ledviny, játra či jiný orgán, v centru patofyziologických mechanismů je vždy inzulinová rezistence, energetický nadbytek, jehož důsledkem je fibrotizace a jaterní cirhóza, metabolické tukové onemocnění jater, které dělíme na dva klinické fenotypy: jednoduchou steatózu a steatohepatitidu. Ta je rychle progredující, fibrotizující, projevující se rychle i mimojaterními komplikacemi. To, proč u někoho probíhá rychleji než u jiného a zda jde o zvratný proces, závisí na řadě faktorů, k nimž patří genetické a epigenetické faktory, mikrobiom, životní styl, konzumace alkoholu, etnicita, věk, ale i např. diabetes atd.

Hovoříme‑li o kontinuu, je jasné, že ze steatózy dojde k nekroinflamačnímu procesu, steatohepatitidě, fibróze a cirhóze a jejich komplikacím, od selhání jater až k hepatocelulárním karcinomům (HCC). Jak ale MUDr. Rác upozornil, více pacientů umírá na mimojaterní komplikace, nejčastěji jde o KV onemocnění a onkologické choroby.

Co měřit a jak léčit?

Hepatogenní i kardiovaskulární mortalita se pojí s řadou faktorů, jako je obvod pasu, hodnota jaterních enzymů, množství tuku v játrech atd. „Existuje však jeden přesný prognostický marker, kterým je jaterní fibróza. Podle této hodnoty lze přesně odhadnout nejen stadium jaterní fibrózy, ale i jaterní a mimojaterní komplikace, včetně KV a onkologických. Dominuje zde tedy neinvazivní diagnostika a biopsie se provádí čím dál méně. Nejjednodušší metodou je elastografie, která umí vyhodnotit stadium jaterního onemocnění i změřit množství tuku v játrech,“ uvedl MUDr. Rác s varováním, že v případě zanedbávání problematiky metabolického syndromu bude počet pacientů s NASH narůstat. Problémem však je, že se bude zvyšovat poměr těch, u nichž onemocnění rychle progreduje, což znamená, že bude narůstat počet hepatocelulárních karcinomů, přičemž v naší oblasti již dnes 40 procent ze všech HCC vzniká na základě NASH.

U transplantací je pak NASH druhým nejčastějším důvodem vedoucím k tomuto zákroku, hned po alkoholové jaterní chorobě. Na třetím místě je virová hepatitida C. „Retrospektivní studie z našeho pracoviště z let 2011–2015 ukazuje, že NASH trpěla více než polovina transplantovaných pacientů. Až 40 procent pacientů s HCC je na podkladě steatózy nebo steatohepatitidy, avšak u zhruba 20–30 procent pacientů k němu dochází ve steatotických, necirhotických játrech, což je alarmující a problémem zde zůstává včasný záchyt,“ upozornil MUDr. Rác s tím, že dalším závažným faktorem je, že většina hepatologických pacientů umírá na následky KV onemocnění. „Dnes víme, že NASH je nezávislým prediktivním faktorem srdečních i cerebrovaskulárních příhod. Čím vyšší je fibrotické postižení, tím vyšší je KV mortalita. Zároveň je zřejmé, že NASH je asociováno se zvýšením produkce lipidů a s aterogenní dyslipidémií a že pacienti s NASH mají často víceré postižení než pacienti s jiným jaterním onemocněním,“ dodal.

Klíčem léčby jsou režimová opatření. Dosažení pětiprocentního poklesu hmotnosti se pojí s dramatickou redukcí množství tuku v játrech. Při poklesu o sedm procent dochází k odstranění nekroinflamace, desetiprocentní pokles hmotnosti znamená univerzální zvrat stupně fibrózy minimálně o jeden stupeň nazpět. Dietní opatření a fyzická aktivita fungují velmi spolehlivě, problém je však v tom, jak jich dosáhnout. V této souvislosti MUDr. Rác připomněl, že nezáleží na tom, zda pacient provozuje silový sport nebo aerobní trénink, na množství tuku mají všechny aktivity stejně blahodárný efekt. Ale pouze aerobní cvičení s vysokou intenzitou pozitivně ovlivňuje jaterní tuk a elasticitu jater.

Nová farmakologická léčba míří zejména na fibrogenetické procesy, fibrózu a zánět. Dnes je k dispozici přes 140 nových molekul v rámci klinických studií II. a III. fáze. „Otázkou zůstává, jaký budou mít KV benefit. Jedním faktorem tedy bude to, zda zvrátí nebo zastaví fibrózu, druhým, zda dokáží i ovlivnit KV mortalitu našich pacientů,“ uvedl MUDr. Rác s tím, že z dosavadních léků jsou k dispozici jasná data pro atorvastatin, simvastatin a pravastatin, kdy všechny tři dokáží výrazně ovlivnit portální hypertenzi, mají významný efekt na fibrogenezi a dramaticky, zhruba stonásobně snižují riziko HCC při jaterní steatóze.

Metformin sice nemá přímý efekt ani na steatózu, ani na jaterní fibrózu, ale víme, že jeho podávání pacientům s NASH má profylaktický efekt na stupeň fibrózy, zpomaluje její progresi, přerušení jeho podávání se pojí s dekompenzacemi, mortalitou na HCC. Pacient, který má indikován metformin a neužívá ho, se rovněž častěji ocitne na transplantačním seznamu.

Známá jsou i data o ursodeoxycholové kyselině. Žlučové kyseliny nemají efekt jen na trávení tuků, ale jde o centrální řídící molekuly, které dokáží řídit metabolismus tuků a cukrů, váží se na jádrové receptorové systémy a dokáží velmi výrazným způsobem změnit nejen hodnotu jaterních testů, stupeň fibrózy, ale mají i inzulin senzitizující efekt. Ursodeoxycholová kyselina tedy účinně léčí široké spektrum hepatobiliárních poškození, a to díky komplexnímu spektru účinků (antiapoptické, protizánětlivé, antifibrotické, imunomodulační, ochrana hepatocytů a cholangiocytů před škodlivým působením toxických žlučových kyselin a choleretické).

Komplexní, nebo superspeciální léčba?

Podle prof. Češky je u pacientů s hepato‑kardio‑metabolickým syndromem potřeba zajistit komplexní přístup. Postupovat přitom lze dvěma způsoby. Buď se pacientem může zabývat jeden lékař z mnoha pohledů, nebo bude pacienta odesílat k mnoha specialistům na řadu vyšetření. „Specializace se zabývá především jednotlivými orgány, ať je to srdce, mozek, játra, nebo se zabývá jednou konkrétní nemocí. Protože všechno souvisí se vším, měl by vzhledem ke komplexnosti tohoto syndromu být prioritní komplexní přístup a pohled na člověka jako jedince,“ uvedl prof. Češka. Jak připomněl, i když se v rámci metabolického syndromu často hovoří o diabetu, hypertenzi nebo dyslipidémii, jaterní složka bývá často opomíjena. Proto doporučuje si této problematiky všímat, stejně jako vztahu jaterní buňky ke kardiovaskulárním onemocněním. „Najdete‑li hypertenzi, diabetes 2. typu a dyslipidémii u obézního pacienta, je třeba vyšetřit lipidy, cévy, jaterní testy a sonograficky játra. Ultrazvuk je dnes fonendoskopem 21. století a měl by být v armamentáriu každého internisty, elastografii přenechme specialistům,“ dodává.

Jestliže se dříve s trochou nadsázky uvádělo, že diabetes 2. typu není metabolické onemocnění, ale kardiovaskulární onemocnění se zvýšenou glykémií, obdobně můžeme dnes říci, že NASH/ NAFLD nemusí být jaterní onemocnění, ale může jít o kardiovaskulární onemocnění se zvýšenými jaterními testy. Jak prof. Češka zdůraznil, důležité je tento syndrom nejen včas identifikovat a správně a intenzivně léčit, ale k léčbě je třeba přistupovat především komplexně, což je v tomto případě základem úspěchu.

Zdroj: MT