Multidisciplinární přístup a sdílené rozhodování. Pokroky v péči o hemofiliky

„V současnosti máme k dispozici velké množství skvělých nástrojů, které nám pomáhají personalizovat a optimalizovat profylaktickou léčbu hemofiliků. Už od brzkého dětského věku bychom u nich měli usilovat především o ochranu muskuloskeletálního zdraví, abychom předešli nevratnému poškození kloubů v dospělosti a zhoršení kvality života. Klíčovou roli v managementu péče má přitom komplexní multidisciplinární tým, ale také sám pacient, který je tím nejpovolanějším partnerem pro společné rozhodování,“ konstatoval na nedávném virtuálním kongresu European Association for Haemophilia and Allied Disorders prof. Victor Blanchette, který předsedal satelitnímu sympoziu společnosti Takeda.

Jak zdůraznil prof. Blanchette, působící v Hospital for Sick Children v Torontu, tj. v největší dětské nemocnici v Kanadě, kde je sledováno zhruba 200 pacientů s hemofilií A (80 má těžkou formu), jednu z hlavních příčin morbidity hemofiliků představuje opakované krvácení do kloubů, které vede k jejich závažné destrukci. „Víme, že až 90 procent spontánních krvácivých příhod postihuje právě muskuloskeletální systém. V důsledku toho pak může docházet ke vzniku artropatie, chronické bolesti a disability nemocného,“ poznamenal s tím, že hemartróza postihuje nejčastěji pacienty s těžkou hemofilií (FVIII < 1 %), nevyhýbá se však ani těm s mírnou formou (FVIII 6–40 %). Ukazuje se totiž, že do 20. roku věku zažije krvácení do kloubů téměř polovina jedinců s mírnou hemofilií, což výrazně zhoršuje jejich kvalitu života (den Uijl et al., Haemophilia 2011).

Profylaxe od útlého věku přínosem do budoucna

„Proto musíme nad ochranou kloubního zdraví a profylaktickou léčbou přemýšlet u všech našich pacientů,“ apeloval s tím, že profylaxe pomocí koncentrátů FVIII již od útlého věku je spojena s jednoznačně lepšími výsledky z hlediska zachování funkce kloubů než terapie v režimu on‑demand, jak vyplývá z několika randomizovaných i observačních studií. Již práce Manco‑Johnsonové et al., publikovaná v NEJM 2007, zároveň poukázala na fakt, že i u dětí, které do věku šesti let prodělaly pouze jediné nebo jen několik málo krvácení do kloubu, může být na snímcích z magnetické rezonance (MR) patrno poškození kloubní chrupavky či kostní tkáně. „To znamená, že dokonce i klinicky nedetekovatelné krvácení může vést k dlouhodobému poškození kloubů. Z hlediska profylaxe jsou preferovány minimální koncentrace FVIII vyšší než 3 procenta, abychom zabránili ideálně veškerým hemoragickým epizodám,“ dodal prof. Blanchette. V této souvislosti připomněl poznatky ze tří neintervenčních, prospektivních, multicentrických „real‑world“ studií, které mj. prokázaly, že až 40 procent hemofiliků s inhibitorem mladších 12 let i starších nemá léčené krvácení (Mahlangu et al., Haemophilia 2018; Oldenburg et al., Pe­diat­ric Blood & Cancer 2020) a že alespoň 80% adherenci k profylaxi vykazují jen dvě třetiny hemofiliků bez inhibitoru (Kruse‑Jarres et al., Haemophilia 2019). Za možné příčiny „selhání“ dlouhodobé profylaxe označil nejen nedodržování předepsaného protokolu léčby, ale také např. krátký poločas hemostatika, jenž může zapříčinit delší trvání „rizikových období“ pro vznik spontánního nebo traumatického muskuloskeletálního krvácení.

Podle zatím posledního, třetího vydání guidelines World Federation of Hemophilia pro management hemofilie z roku 2020 by měla být profylaxe vždy upřednostňována před terapií on‑demand, která v jakékoli dávce není schopna změnit přirozený průběh onemocnění. Dlouhodobá preventivní léčba by přitom měla být zahájena včas, ještě před propuknutím kloubního poškození a optimálně ve věku do tří let. Doporučení zároveň upozorňují na možnost individualizace profylaxe pomocí monitoringu farmakokinetiky (PK) a také s ohledem na fenotyp krvácení, stav kloubů či preference nemocného. „Je rovněž známo, že většina lékařů by upřednostnila cílit léčbu na minimální koncentrace FVIII alespoň 3–5 procent,“ konstatoval prof. Blanchette. To ostatně doporučují i guidelines European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare z roku 2020, s tím, že individuální přístup k profylaktické terapii je nejlepší strategií, jak zlepšit kvalitu života hemofiliků, s ambiciózním cílem nulového krvácení. Koncentráty FVIII se standardním (SHL) i prodlouženým poločasem (EHL) se ukázaly být účinné při prevenci krvácivých epizod a zachování funkce kloubů, ačkoli u pacientů se stejným režimem byla pozorována variabilita odpovědí na léčbu. „Potvrzují to mj. dlouhodobá data z Canadian Hemophilia Primary Prophylaxis Study. Celkové výsledky pro kloubní zdraví byly velmi dobré, u některých chlapců jsme ale na MR snímcích detekovali nečekané signifikantní změny v měkkých tkáních, např. synoviální hypertrofii nebo depozita hemosiderinu, přestože neměli anamnézu předchozího krvácení do kloubů. To jen demonstruje důležitost pravidelného sledování našich pacientů pomocí zobrazovacích metod,“ uzavřel své úvodní vystoupení prof. Blanchette.

Intrakraniální krvácení největší hrozbou u kojenců s hemofilií

Na vzestupy a pády při klinickém rozhodování o léčbě pacientů s hemofilií A se následně zaměřila dr. Sonata Šaulytė Trakymienė, PhD, z Vilnius University Hospital Santaros Klinikos, Litva. Její pracoviště se stará o více než 180 hemofiliků, z toho 25 dětí má těžkou formo onemocnění.

Svou přednášku začala představením kazuistiky fiktivního pacienta, 7měsíčního Sebastiana bez rodinné anamnézy krvácivých poruch, u kterého rodiče zhruba před jedním až dvěma měsíci zaznamenali spontánní hematomy v podkolenní oblasti a v podpaží, přičemž v poslední době došlo k jejich zhoršení a objevily se nově i pod žebry. Test krvácivosti ukázal, že krvácení z prstu u chlapce neustalo asi šest hodin, nicméně kompletní krevní obraz i biochemické vyšetření byly v normě. „Indikovali jsme tedy koagulační test, který odhalil výrazně prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, na více než 100 sekund, dále nulovou aktivitu FVIII a normální aktivitu von Willebrandova faktoru,“ upřesnila přednášející s tím, že sporadickou těžkou hemofilii A potvrdilo i genetické testování s nálezem inverze v intronu 22: „Naším dalším krokem byla pochopitelně konzultace s rodinou o možnostech a cílech léčby i budoucích perspektivách jejich syna.“

V této souvislosti dr. Šaulytė Trakymienė připomněla, že u kojenců s hemofilií A je jednou z největších hrozeb intrakraniální krvácení, které se vyskytuje až v 60 procentech případů u hemofiliků mladších devíti měsíců a je velice obtížně řešitelné. Na druhé straně je třeba počítat s rizikem rozvoje inhibitorů, které jsou hlavní komplikací terapie koncentráty FVIII. „Domluvili jsme se s rodiči, že je nutné vyhnout se jakémukoli krvácení, nebo jejich výskyt maximálně redukovat, a že zároveň chceme zachovat co možná nejvyšší kvalitu života dítěte a normální fungování rodiny. Rozhodli jsme se proto zahájit profylaxi přípravkem SHL v dávce 20–25 IU/kg jednou týdně a podle fenotypu krvácení a individuálního posouzení eskalovat léčbu na dvakrát, ev. třikrát týdně,“ komentovala.

Na farmakokinetice velmi záleží

Také podle dr. Šaulytė Trakymienė v managementu péče o hemofiliky dávno neplatí přístup „one‑size‑fits‑all“ a je nutné již od počátku onemocnění každého pacienta léčit individualizovaně s cílem umožnit mu vést zdravý a aktivní život. Ideální režim profylaxe by měl minimalizovat počet krvácivých epizod a předcházet symptomům hemofilické artropatie se zohledněním všech následujících faktorů – závažnosti onemocnění, věku a hmotnosti, krvácivého fenotypu, PK profilu, fyzické aktivity a životního stylu, stavu cílových kloubů či adherence k léčbě. „Údaje z reálné praxe evropských pracovišť ovšem naznačují, že profylaktická léčba je často suboptimální, to znamená, že jsou suboptimální i dlouhodobé kloubní výsledky,“ upozornila s odkazem na práci Berntorpa et al., publikovanou v Haemophilia 2017.

V tomto momentu se dr. Šaulytė Trakymienė vrátila k prezentované kazuistice Sebastiana, kterému bylo už 12 let (51 kg, 158 cm), žil pouze s matkou a docházel na pravidelné kontroly do hemofilického centra. Vyšetření kloubů poukázalo na hodnotu celkového skóre HJHS 7, a to zejména kvůli obtížím s pravým kotníkem (HJHS 5), jenž byl oteklý a ve kterém byla detekována proliferace synoviálních buněk a ukládání hemosiderinu. „Je zřejmé, že profylaxe přípravkem se standardním poločasem nebyla postačující. Protože si pacient přál být i nadále fyzicky aktivní, uvažovali jsme o nasazení koncentrátu FVIII s prodlouženým poločasem a o zhodnocení farmakokinetiky,“ naznačila přednášející. Terminální poločas FVIII se přitom může u hemofiliků významně lišit (i v řádu několika dnů) – ať už kvůli věku, krevní skupině, nebo změně léčby – a může být důvodem suboptimální profylaxe. Profylaktický režim by tudíž neměl být založen pouze na tělesné hmotnosti nemocného, ale měl by být upravován na základě parametrů PK křivky. „Zásadní je mít na paměti, že maximální koncentrace FVIII hrají klíčovou roli v prevenci krvácení během fyzické aktivity nebo operačních výkonů. Velikost plochy pod křivkou a ‚trough levels‘ zase mohou být důležité pro prevenci subklinického a spontánního krvácení,“ zdůraznila dr. Šaulytė Trakymienė.

Jak dále uvedla, hodnocení PK profilu s nutností odběru několika krevních vzorků v průběhu několika dnů může být především pro dětské hemofiliky poměrně náročné. „U Sebastiana jsme se nakonec rozhodli pro profylaxi přípravkem EHL ve fixní dávce 58 IU/kg dvakrát týdně a následně pro posouzení farmakokinetiky, abychom udělali něco pro zlepšení jeho kloubního zdraví, hlavně pravého kotníku,“ vysvětlila s tím, že s ohledem na PK profilaxi nabídli pacientovi dvě možnosti – s celkovou dávkou 3 000 jednotek dvakrát týdně (pondělí, čtvrtek) a minimální úrovní FVIII okolo 10–11 %, nebo s dávkou 2 000 jednotek dvakrát týdně a minimální úrovní okolo 7 %. Sebastian zvolil možnost první, protože chtěl být aktivnější a také z toho důvodu, že čas do dosažení 1 % FVIII nad výchozí hodnotu byl delší než 100 hodin. Nadále se mu dařilo dobře, zlepšila se jeho adherence k nastavené profylaxi a každého půl roku docházel na kontroly.

Závěrem dr. Šaulytė Trakymienė shrnula, že personalizace profylaktické léčby s využitím PK monitoringu je klíčem k dosažení dlouhodobé ochrany kloubního zdraví. „Nedávno profesor Blanchette se svým týmem publikovali výsledky studie, ve které testovali zjednodušený a praktický protokol pro analýzu farmakokinetiky, který by mohl být výhodný právě u dětských hemofiliků,“ poznamenala.

Zjednodušený protokol pro stanovení PK profilu

V návaznosti na to prof. Blanchett podrobněji popsal, že se jednalo o prospektivní studii zveřejněnou v Thrombosis and Haemostasis 2021, do níž bylo zařazeno 39 pacientů s těžkou hemofilií A bez inhibitoru léčených oktokogem alfa (Advate, Takeda), tj. rekombinantním lidským FVIII, přičemž tři čtvrtiny byly ve věku ≤ 18 let. Cílem bylo porovnat PK parametry získané pomocí standardního protokolu doporučeného International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) se šesti krevními odběry a protokolu experimentálního s pouze dvěma vzorky. „Standardní protokol vyžaduje minimálně 72hodinovou ‚wash‑out‘ periodu, poté proběhne první odběr krve krátce před infuzí FVIII v dávce 50 IU/kg a následuje odběr dalších pěti vzorků s odstupem 1, 3, 9, 24 a 48 hodin. To vše probíhá na klinickém pracovišti, kde jsou nutné dohromady tři návštěvy. My jsme však vyvinuli protokol, při kterém není třeba žádné vymývací období a kdy si hemofilik nejprve doma aplikuje koncentrát FVIII v dávce 15–50 IU/kg, po 24 hodinách mu na klinice odeberou první vzorek, podají infuzi v dávce 25 UI/kg a po třech hodinách vezmou vzorek druhý. To znamená, že pacient vše stihne během jediné návštěvy centra,“ vysvětlil s tím, že tato metoda pracovala s bayesovským modelem predikce PK, jednotlivé PK parametry byly analyzovány pomocí nástroje myPKFiT.

„Výsledky studie byly skutečně impresivní, neboť jsme prokázali velice dobrou korelaci obou protokolů pro dva hlavní ukazatele PK profilu – a to jsou clearance a terminální poločas FVIII,“ zdůraznil prof. Blanchette. Protokol s odběrem pouze dvou vzorků byl dostatečně přesný pro hodnocení PK a pro hemofiliky navíc méně zatěžující i méně časově náročný. „Díky tomu se nám otvírá nová možnost, že bychom PK profilování mohli docela snadno provádět i u malých dětí nebo teenagerů, Sebastiana nevyjímaje,“ naznačil.

Ultrazvuk – do kloubu okno

Ještě před poslední přednáškou se prof. Blanchette krátce zastavil u patobiologie kloubního krvácení, které je podle ISTH definováno jako neobvyklý pocit „aury“ spolu s přítomností některého z dalších příznaků, jako jsou zvětšující se otok nebo horkost kůže v oblasti kloubu, progredující bolest či ztráta rozsahu pohybu. U kojenců a malých dětí pak může neochota používat končetinu naznačovat muskuloskeletální krvácení. „Jak jsem již uvedl, jediná hemartróza stačí k tomu, aby došlo k uvolňování prozánětlivých cytokinů a mediátorů apoptózy chondrocytů, což v konečném důsledku může způsobit kostní erozi a artropatii vedoucí k trvalému poškození kloubu,“ komentoval. Připomněl, že i 12letý pacient v prezentované kazuistice měl podle MR snímků artropatii pravého kotníku. Proto bylo logickým krokem zvážit u něj další vyšetření pro posouzení závažnosti poškození kloubu a nastavené léčby. Za velmi přínosný označil „point‑of‑care“ muskuloskeletální ultrazvuk (POC‑MSKUS), který by se měl stát běžnou součástí multidisciplinární péče o hemofiliky.

Své zkušenosti s využitím ultrasonografického vyšetření představila dr. Hortensia de la Corte‑Rodríguezová, PhD, z Hospital Universitario La Paz ve španělském Madridu, kde se starají o 500–600 osob s hemofilií a kde je POC‑MSKUS vodítkem při rozhodování o léčbě již od roku 2013. „Ultrazvuk představuje jeden ze základních nástrojů, který prokázal podobnou citlivost jako MR s ohledem na detekci hemartrózy, časné synovitidy a osteochondrálního poškození. Navíc ho lze podobně jako fyzikální vyšetření integrovat do každodenní praxe díky jednoduchosti provedení a nízkým nákladům,“ podotkla s tím, že v posledních letech roste zejména v Evropě počet hemofilických center používajících POC‑MSKUS. V současnosti je totiž ultrasonografie nápomocna jak pro diagnostiku, kdy identifikuje již minimální poškození muskuloskeletálního systému, tak i pro management personalizované profylaktické léčby a průběžné sledování stavu kloubů. Z nedávného průzkumu, který proběhl v 26 zemích, vyplývá, že POC‑MSKUS provádějí hlavně fyzioterapeuti a hematologové, za nejpřínosnější jej považují při potvrzení suspektní akutní hemartrózy, (ne)přítomnosti klinicky významné synoviální hypertrofie nebo dalších nálezů, které by mohly vysvětlovat kloubní symptomy. Mezi hlavní bariéry, které brání ještě většímu rozšíření této zobrazovací metody, patří především nedostatek erudovaných zdravotnických profesionálů a chybějící časové kapacity (Ignas et al., Haemophilia 2020).

Kloubní zdraví jako ukazatel efektivity profylaxe

Také dr. de la Corte‑Rodríguezová přispěla svými zkušenostmi k léčbě fiktivního pacienta Sebastiana, toho času již 23letého muže (180 cm, 90 kg), který je stále léčen přípravkem EHL, pracuje jako číšník a žije dále od hemofilického centra. Do 20 let hrál fotbal, aktuálně ale nemá žádnou pravidelnou fyzickou aktivitu, takže mírně přibral na hmotnosti. Jeho pravý kotník je ve stabilizovaném stavu, rozhodl se nicméně navštívit centrum kvůli přetrvávajícímu diskomfortu v levém lokti, žádnou infuzi FVIII navíc si nepodal. „Krevní test odhalil minimální koncentraci FVIII pouze 1,3 %, a to kvůli tomu, že předchozí dávka byla počítána na nižší hmotnost, než má pacient nyní,“ upřesnila přednášející. Ultrazvukové vyšetření pak poukázalo na akutní středně závažnou hemartrózu a synoviální hypertrofii v bolestivém lokti. „Sebastianovi jsme doporučili, aby si podával FVIII v režimu on‑demand a aplikoval opatření PRICE – protekci, odpočinek, ledování, kompresi a elevaci. Domluvili jsme se rovněž na kontrole za několik dní a na tom, že by bylo vhodné posoudit stav všech kloubů,“ vysvětlila dr. de la Corte‑Rodríguezová. Zmínila se přitom o možnosti vybavit hemofilika přenosným tele‑ultrasonografickým přístrojem, který umožňuje konzultace s hemofilickým centrem a interpretaci ultrazvukových snímků získaných na dálku. Používán je synchronní režim, který zahrnuje vzdálené navádění pacienta v reálném čase a nevyžaduje jeho složité zaškolení (von Drygalskiová et al., Haemophilia 2021).

„O několik dní později, když bylo krvácení do lokte vyřešeno, dostavil se Sebastian na plánované komplexní muskuloskeletální vyšetření ultrazvukem, které prokázalo synovitidu v daném kloubu a navíc osteochondrální poškození pravého kolena a kotníku,“ komentovala přednášející s tím, že celkové HJHS skóre mělo hodnotu 13. Navzdory tomu se pacient údajně necítil až tak špatně a nepřál si změnu terapie ani nechtěl podstoupit radiosynovektomii, která je mnohdy nejlepším řešením chronické synovitidy. „Zkontrolovali jsme tedy adherenci k léčbě, která byla dobrá, vyloučili přítomnost inhibitoru a upravili profylaxi podle aktuálních fyzických požadavků Sebastiana s cílem zvýšit minimální koncentrace FVIII na nejméně 5, pokud možno 10 procent. Změnili jsme také dny pro podávání infuze na úterky a pátky,“ dodala dr. de la Corte‑Rodríguezová.

Zhruba po roce a půl se ovšem pacient vrátil zpět na kliniku pro zhoršující se kloubní bolesti při práci, chůzi na dlouhé vzdálenosti nebo do schodů. Levý loket ho čas od času taktéž pobolíval, přičemž právě u tohoto kloubu zaznamenal nejméně dvě další hemartrózy. Celkové skóre HJHS narostlo na 17 bodů (v pravém kotníku na 9). Tentokrát se Sebastian odhodlal absolvovat doporučenou léčbu pro zmírnění bolestivosti a kloubních symptomů. Multidisciplinární tým navrhl podávání inhibitorů COX‑2 do té doby, než bude provedena radiosynovektomie levého lok­tu, a dále zahájení fyzioterapie a ergoterapie ke zlepšení fyzického a funkčního stavu pacienta. „U hemofiliků s artropatií či disabilitou jsou doporučeny pohybové aktivity s mírnou zátěží kloubů. Ideální je střední intenzita zátěže po dobu 30–45 minut alespoň dva dny v týdnu, která je benefitem nejen pro muskuloskeletální systém, ale přináší i výhody kardiovaskulární, metabolické, imunologické a psychologické,“ podotkla přednášející. Po úspěšné terapii kloubních obtíží a zlepšení adherence k profylaktické léčbě začal také Sebastian s cvičením přizpůsobeným jeho fyzické kondici. Nadále udržoval kontakt s hemofilickým centrem, kam docházel na pravidelné kontroly.

„Z naší kazuistiky je zřejmé, že bychom se měli snažit diagnostikovat kloubní změny u hemofiliků opravdu včas, abychom mohli co nejdříve upravit profylaxi, případně indikovat další léčbu, a zabránit tak nevratnému poškození kloubů,“ konstatovala dr. de la Corte‑Rodríguezová.

Týmová spolupráce základem úspěchu

Jak závěrem poznamenal prof. Blanchette, pokroků v managementu diagnostiky a léčby pacientů s hemofilií lze dosáhnout jedině multidisciplinární spoluprací. Jejím cílem by mělo být zabránit krvácivým příhodám a poškození kloubů, ale také řešit management bolesti, případných muskuloskeletálních komplikací, komorbidit nebo komplikací provázejících léčbu. Důležité je zaměřit se na zlepšení fyzické kondice a poskytnout hemofilikům i psychosociální podporu. „Co bych však chtěl zdůraznit, je opravdu úzká spolupráce s pacientem, v případě malých chlapců s rodinou, kdy by měli být do péče a spolurozhodování o terapii zapojeni oba rodiče,“ uzavřel sympozium.