Multigenový test přispívá k individualizaci léčby karcinomu prsu
Do praxe vstupují nové diagnostické nástroje, které pomáhají odhadnout riziko rekurence zhoubného onemocnění. Mimo jiné pomáhají klinikům při volbě, kteří pacienti budou profitovat z agresivnější terapie. Jedním z takových inovativních testů je Oncotype DX.
Pokroky v porozumění molekulární podstatě nádorových onemocnění již přinášejí reálné rozšíření terapeutických možností a tím i prospěch konkrétním nemocným. Zároveň dochází ke změně v tom, jak lékaři o nádoru přemýšlejí a jakou terapii volí u konkrétního pacienta. Do popředí se dostává důraz na personalizovanou léčbu a využívání nástrojů, které k lepší stratifikaci terapie přispívají – jedním z nich je speciální genový test Oncotype DX. O jeho výhodách i praktickém použití u českých pacientek s karcinomem prsu se diskutovalo na nedávných XXXVIII. brněnských onkologických dnech v rámci satelitního sympozia společnosti Xeneo.
„Karcinom prsu je klinicky nesmírně heterogenní onemocnění, nádory pacientek ve stejném klinickém stadiu a se stejnou morfologií mohou mít odlišné biologické chování, přičemž klinická heterogenita je způsobena genetickou variabilitou jak nemocných, tak nádoru,“ připomíná v úvodu prvního sdělení prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Existuje několik molekulárních subtypů karcinomu prsu, které jsou biologicky variabilní a mohou i jinak reagovat na léčbu. Proto se hledají nástroje, které by umožnily větší individualizaci léčby, tedy identifikaci nemocných, u nichž bude vybraná terapie přinášet benefit a současně minimum nežádoucích účinků. Namísto konceptu stejné léčby pro všechny pacienty se stejnou diagnózou a klinickým stadiem se dnes podle L. Petruželky uplatňuje koncept správné léčby pro správného pacienta: „Při rozhodovacím procesu hrají vliv jak prediktivní, tak prognostické faktory, které jsou odrazem biologických vlastností nádoru a předpovídají průběh onemocnění bez terapeutické intervence. Prognostické faktory nevypovídají o tom, jak léčit, ale koho léčit na základě stupně rizika progrese onemocnění v čase. Prediktivní faktory, většinou biomarkery, jsou naproti tomu v přímé spojitosti s léčebným efektem a napovídají, jaký druh léčby zvolit,“ upřesňuje.
Při výběru adjuvantní terapie karcinomu prsu donedávna lékaři vycházeli pouze ze základních klinicko‑patologických faktorů. U časného stadia karcinomu prsu se zvažuje několik základních prognostických faktorů (velikost nádoru, rozsah postižení spádových lymfatických uzlin, stupeň diferenciace a histologický typ, stupeň exprese hormonálních receptorů, HER2 exprese/amplifikace, proliferační index, stupeň perivaskulární a lymfatické invaze), nicméně tato nemolekulární predikce má svá rizika. Jedním z nich je i riziko overtreatmentu v situaci, kdy rozhodujícím faktorem pro volbu chemoterapie jsou tyto klasické patologicko‑anatomické faktory. „Například uzlinový nález nemusí vždy přesně odrážet biologické vlastnosti nádoru. Často se uvádí, že ze sta žen s časným stadiem karcinomu prsu, který je hormonálně dependentní a HER2 negativní, se jen u 25 % vyvinou vzdálené metastázy, ale odhaduje se, že až 75 % všech pacientek je léčeno adjuvantní chemoterapií. Znamená to tedy, že až polovina žen je léčena chemoterapií, která není nezbytně nutná,“ vysvětluje L. Petruželka.
Genomické testování zlepšuje stratifikaci pacientek
Cílené rozlišení mezi nemocnými s nízkým (středním) a vysokým rizikem rozvoje vzdálených metastáz a lepší identifikaci žen, u kterých lze očekávat benefit adjuvantní terapie, přináší vyšetření genového profilu. Klinické použití genomického testování jako diagnostického nástroje zlepší výběr nemocných indikovaných k adjuvantní léčbě a současně umožní předpovědět, jaká terapie bude u daného pacienta nejúčinnější. V současné době je možné pro stanovení míry rizika využít několika genomových analýz, např. MammaPrint 70, PAM50, EndoPredict, Oncotype DX a další. Mohou se lišit se v mnoha aspektech, např. počtem testovaných genů, typem vyšetřované tkáně, technikou vyšetření a také v tom, zda jsou klinicky a analyticky validované.
Největší klinickou evidenci má test Oncotype DX Breast Cancer Assay. Proto nepřekvapí, že je jako jediný uveden i v mezinárodních klinických doporučeních pro léčbu rakoviny prsu (ASCO, ESMO, NCCN, St. Gallen) i některých doporučeních národních, včetně tzv. Modré knihy ČOS ČLS JEP. Jedná se o první komerčně dostupný genový test pro předpověď rizika rekurence časných stadií karcinomu prsu, který kvantifikuje expresi specifické skupiny 21 genů v nádorové tkáni pomocí reverzní transkripce polymerázové řetězové reakce (RT‑PCR). Je určen ženám všech věkových kategorií s nově diagnostikovaným tumorem prsu I. nebo II. stupně, s pozitivitou estrogenového receptoru (ER+) a negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2–), bez postižení lymfatických uzlin (LN−) nebo s postižením lymfatických uzlin (LN+, do tří pozitivních uzlin), léčeným tamoxifenem.
Vývoj a klinická validace testu Oncotype DX Breast Cancer Assay
Podrobněji o vývoji testu Oncotype DX a o tom, jak byl validován, hovořila v další přednášce MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně. Připomněla, že navzdory možnosti využití nemolekulárních prognostických a prediktivních faktorů panuje u skupiny pacientek (ve středním riziku) nejistota, zda chemoterapie přidaná k tamoxifenu u nich přinese další benefit: „Při rozhodování o indikaci léčby u žen ve středním věku onkolog musí zvažovat také otázku bezpečnosti. Desetileté sledování ve studii BCIRG 001 publikované v loňském roce v Lancet Oncology dokládá významnou kardiotoxicitu podané chemoterapie. Během deseti let došlo u pacientek léčených antracykliny k poklesu ejekční frakce o 20 či více procent oproti výchozí hodnotě, při kombinované chemoterapii FAC to bylo o 15 procent a v režimu TAC činil pokles ejekční frakce 17 procent,“ vysvětluje. A právě genová analýza by měla pomoci vytipovat, které ženy z chemoterapie s velkou pravděpodobností budou profitovat a které nikoli.
Co vlastně stálo na počátku vývoje testu Oncotype DX? Výzkumná skupina, které se na něm podílela, analyzovala 250 genů se vztahem k nádorovým buňkám, přičemž analýza exprese těchto genů probíhala na vzorcích nádorů pacientek s karcinomem prsu získaných ze tří nezávislých studií a byla vztažena k parametru intervalu bez relapsu. Celkem se těchto studií účastnilo 447 žen, jež byly sledovány více než deset let a existoval záznam o průběhu jejich onemocnění. Díky této analýze bylo vybráno 21 různých genů, které byly určeny pro další testování z důvodu nejtěsnějšího vztahu k progresi onemocnění – 16 genů kódovalo určité vlastnosti nádoru, pět dalších bylo referenčních. Výsledkem vyšetření těchto genů ze vzorku nádoru pacientky je tzv. skóre rekurence (RS – stanovení průběžné recidivy nádoru) s číselnou hodnotou 0–100, na základě něhož lze nádor zařadit do jedné ze tří rizikových skupin. Při hodnotách pod 18 patří tumor do skupiny s nízkým rizikem (podle pravděpodobnosti opakovaného výskytu nemoci během deseti let od první diagnózy), střední riziko se pohybuje v pásmu 18–30 a hodnoty vyšší než 31 řadí nádor do skupiny s vysokým rizikem. Stanovení hranic skóre rekurence pro jednotlivé rizikové skupiny vycházelo z analýzy dlouhodobé prognózy pacientek ve zmíněných studiích.
Klinická validace podmínkou pro správné využití v praxi
Klinická validace výsledků skóre rekurence při testování pomocí Oncotype DX byla dále prospektivně validována ve studii NSABP B‑14 na vzorcích pacientek s pozitivitou estrogenového receptoru bez uzlinového postižení, které byly buď pouze sledovány, anebo léčeny tamoxifenem. „Analýza ukázala, že prognostická hodnota vyšetření 21 genů testem Oncotype DX je velmi dobrá a zjištěné hodnoty skóre rekurence velice dobře odpovídaly skutečné prognóze pacientek. Z hodnocení přínosu tamoxifenu v jednotlivých rizikových skupinách podle skóre rekurence vyplynulo, že ve skupině s nízkým a středním rizikem ženy z podávání hormonální léčby profitovaly, zatímco ve vysoce rizikové skupině nebyl signifikantní rozdíl mezi podáním placeba a tamoxifenu. Tyto ženy by pravděpodobně měly prospěch z chemoterapie,“ popisuje K. Petráková.
V další studii (NSABP B‑20) následně probíhala prospektivní validace výsledků RS jako prediktora vzdálené rekurence onemocnění u pacientek ER pozitivních bez uzlinového nálezu, které byly randomizovány do skupin léčených jen tamoxifenem nebo jeho kombinací s chemoterapií. Výsledky potvrdily, že pouze vysoká hodnota RS koreluje se signifikantně větším přínosem chemoterapie. Následovaly další studie ECOG 2197, JBCRG, TransATAC a SWOG 8814. Ta validovala Oncotype DX na vzorku pacientek hormonálně pozitivních s nálezem v axilárních uzlinách. Opět potvrdila, že hodnota skóre rekurence má prognostický význam (doba bez relapsu i celkové přežití se lišily v závislosti na výši rizika podle RS) a funguje také jako prediktivní ukazatel ve vztahu k podání chemoterapie. Ve skupině s vysokým rizikem (RS ≥ 31) byl zaznamenán vysoký benefit podané chemoterapie, na rozdíl od pacientek z nízkorizikové a středně rizikové skupiny.
Důležitá jsou také další poznání ze studie NSABP B‑20, která zjistila, že některé tradiční prognostické faktory nejsou tak spolehlivé, jak se doposud myslelo. Data ze studie prokázala, že řada nemocných s malým nádorem má střední až vysoké skóre rekurence. Také hodnota proliferační aktivity podle Ki‑67 nemusí být vždy spolehlivá, podobně jako prognostický význam nálezu vysokého grade nádoru. I mnohé nádory s vysokým grade totiž mají nízké skóre rekurence, stejně jako mnohé mladé pacientky mladší 40 let.
Co přesně tedy nabízí výsledek vyšetření Oncotype DX lékaři a pacientkám? „Jednak jsou to informace o prognóze, dále predikce k léčbě chemoterapií, tedy jaký přínos na snížení rizika rekurence bude mít podání chemoterapie, a také kvantitativní stanovení estrogenových a progesteronových receptorů a statutu HER2. U pacientek s pozitivním uzlinovým nálezem jsou navíc připojeny prognostické a prediktivní údaje specifické pro tento typ nemocných,“ shrnuje K. Petráková s tím, že Oncotype DX představuje další krok k racionalizaci adjuvantní léčby u pacientek s ER pozitivními a HER2 negativními nádory, u kterých nelze podle klinicko‑patologických znaků jednoznačně doporučit adjuvantní chemoterapii.
Při testování je důležitý správný výběr vzorků
Závěr sympozia patřil prezentaci několika kazuistik, které dokumentovaly použití testu Oncotype DX v reálné praxi u českých pacientek. Vyplynulo z nich několik závěrů a doporučení. Jedna z kazuistik mj. dokumentovala, že i pacientka s bilaterálním karcinomem prsu a uzlinovým postižením může mít nízké riziko rekurence nemoci. U bilaterálního postižení stejně jako u multifokálního výskytu je třeba správně vybrat vzorek pro vyšetření. V případě multifokálního výskytu se doporučuje zasílat k vyšetření „nejhorší“ tumor a při N1 postižení primární prsní tumor stejné strany jako postižená axila, tedy nikoli vzorek postižení uzliny. Pokud je u bilaterálního onemocnění skóre rekurence „horšího“ tumoru nízké, je nutné zaslat k vyšetření i druhý, „lepší“ tumor k vyloučení vysokého rizika rekurence. K vyšetření Oncotype DX jsou indikovány nemocné s N0 nebo N1 postižením, přičemž se může jednat o mikrometastázy sentinelové uzliny nebo 1–3 makrometastázy. Uzlinový nález s postižením čtyř a více uzlin není indikací k vyšetření Oncotype DX, protože tyto pacientky mají již kvůli vyššímu počtu pozitivních uzlin vysoké riziko rekurence.
Test Oncotype DX hradí od počátku roku 2014 VZP, s ostatními pojišťovnami probíhají jednání o úhradách. VZP omezila úhradu na pacientky s pozitivitou estrogenového receptoru (ER+) a negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2–), bez postižení lymfatických uzlin (LN−), grade 2 s jedním z rizikových faktorů, jako jsou negativní progesteronové receptory nebo vysoká hodnota Ki‑67 či výskyt mikrometastáz. Podmínkou úhrady je také to, že vyšetření indikuje onkolog z komplexního onkologického centra. Další podmínkou úhrady testu je podpis informovaného souhlasu pacientky s tímto vyšetřením.
Zdroj: Medical Tribune
