NAVIGATOR a navigace ve volbě metod prevence diabetu

Globální epidemie diabetu 2. typu vyvolala mimo jiné i značný počet klinických studií zaměřených na různé možnosti snížení incidence tohoto chronického onemocnění. Není žádným překvapením, že nejvýznamnější a zásadní vliv na snížení kumulativní incidence diabetu může mít ovlivnění dvou nejtypičtějších charakteristik životního stylu, které stojí za obezitou jako primární příčinou epidemie diabetu - totiž nadměrné konzumace potravy a nedostatečné tělesné aktivity. Kromě toho ovlivnění těchto stránek životního stylu může současně pozitivně působit i na kardiovaskulární rizikové faktory, jež tak často prediabetické a diabetické stavy provázejí.

V řadě studií byl též sledován účinek různých přípravků určených k léčbě diabetu jako prostředků pro snižování důsledků rozvoje diabetu. K redukci incidence diabetu v nich v různé míře přispěly zejména metformin, inhibitor α-glukosidázy akarbóza a thiazolidindion rosiglitazon.

Studie DPP (Diabetes Prevention Program; ClinicalTrials. gov number NCT00004992) a její pokračování hodnotící výsledné parametry (NCT00038727) jsou jediné studie porovnávající účinnost jednotlivých přístupů, neboť jejich účastníci byli náhodně zařazeni do tří skupin: farmakoterapeutické, s režimovými opatřeními a do skupiny placebové.

Výsledky ukázaly v obou aktivně léčených skupinách lepší výsledky než ve skupině placebové, přičemž ovlivnění životního stylu bylo významně účinnější než podávání metforminu (pokles incidence diabetu po třech letech intervence životního stylu 58 % a po deseti letech 34 %, po metforminu 31 %, resp. 18 %).

I když svůj význam má již samotné snížení incidence diabetu, rozhodně nejdůležitějším přínosem preventivních studií je a bude hledání odpovědi na otázku, zda se prevence diabetu - nebo zpomalení jeho rozvoje - promítne také do snížení výskytu komplikací specifických pro diabetes, postihujících oči, ledviny a nervový systém, jakož i méně specifických poruch kardiovaskulárních, které jsou u diabetiků 2. typu hlavní příčinou úmrtí. Potřebujeme totiž bezpečné, nenákladné a z hlediska pacientů akceptovatelné intervence, které povedou nejen k poklesu glykémie, ale především budou bránit progresi diabetu anebo ji zpomalí, a tak sníží i kardiovaskulární morbiditu a mortalitu diabetiků.

V časopise NEJM z 22. dubna 2010 byly zveřejněny výsledky mezinárodní studie NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research), v níž byl testován účinek jednak již schváleného a registrovaného antidiabetického přípravku nateglinidu, což je relativně slabý, rychle účinkující lék ze skupiny derivátů sulfonylurey, jednak blokátoru angiotensinového receptoru valsartanu, na rozvoj diabetu a kardiovaskulárních onemocnění u vysoce rizikové populace.

I když studie měla faktoriální uspořádání, jsou zde výsledky týkající se nateglinidu a valsartanu publikovány odděleně, jako by šlo o dvě paralelní studie, neboť autoři neuvádějí žádné interakce mezi oběma přípravky. Tento způsob prezentace výsledků popírá jeden z předem stanovených cílů studie NAVIGATOR - zhodnotit kombinovaný účinek obou přípravků (ten je velmi stručně uveden jen v doplňující příloze 1).

Východiskem studie s nateglinidem bylo zjištění, že látky ze skupiny hypoglykemických přípravků označovaných jako meglitinidy, k nimž nateglinid patří, mají schopnost snižovat postprandiální glykémii, což je údajný terapeutický cíl, neboť právě vzestup postprandiální glykémie je nejčastější cestou k rozvoji diabetu.

Navíc pak byla pro postprandiální hyperglykémii (nebo hyperglykémii navozenou orálním glukózovým testem) prokázána mnohem těsnější asociace se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění než pro hyperglykémii na lačno. Protože v poslední době se stále častěji diskutuje o tom, zda mezi zvýšenou postprandiální glykémií a kardiovaskulární morbiditou existuje kauzální vztah, bylo doporučeno provést studii k ověření této hypotézy.

A konečně je třeba uvést i to, že nateglinid vzhledem ke svému rychlému účinku nese s sebou jen velmi nízké riziko hypoglykémií. Volba valsartanu k inhibici osy renin-angiotensin ve studii NAVIGATOR je méně zřejmá - s výjimkou faktu, že nateglinid i valsartan vyrábí tatáž firma, která byla rovněž iniciátorem a sponsorem studie. Sekundární analýzy klinických studií prokázaly, že incidenci diabetu snižují jak inhibitory ACE, tak blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (sartany), nicméně rozvoj diabetu v nich nebyl měřen a hodnocen jednotně a v jediné klinické studii, která přímo hodnotila dopad inhibice ACE na prevenci diabetu, se nepodařilo prokázat ani preventivní účinek na diabetes, ani jakékoli pozitivní účinky na inzulinovou rezistenci nebo funkci beta-buněk.

Také výsledky studie NAVIGATOR jsou převážně negativní. Ani jeden z podávaných přípravků, ani jejich kombinace (zhruba čtvrtina celé kohorty účastníků studie užívala oba léky současně) nevedly k redukci dvou předem stanovených primárních sledovaných ukazatelů. Jediným pozitivním výsledkem tedy byl malý, byť statisticky významný pokles incidence diabetu ve skupině léčené valsartanem.

Relativní pokles 14 % a absolutní pokles 3,7 % ve srovnání s placebem ve sledovaném období pěti let nicméně znamená, že valsartan je v tomto směru ze všech dosud studovaných léků nejslabším. Bohužel, ani studie NAVIGATOR však definitivně nezodpověděla otázku, zda snižování postprandiální glykémie snižuje incidenci kardiovaskulárních poruch nebo diabetu, neboť průměrné hodnoty glykémie za dvě hodiny po glukózové náloži v jednou ročně prováděném orálním glukózovém testu byly ve skupině léčené nateglinidem vyšší než ve skupině placebové.

Autoři tento paradoxní nález vysvětlují rebound fenoménem, neboť nateglinid nebyl v den provádění orálního glukózového testu ráno podáván; podle nich po zbylých 364 dní v roce, kdy podání nateglinidu opožděno nebylo, byla postprandiální glykémie v aktivně léčené skupině nižší. Žádné přímé údaje, které by toto tvrzení potvrdily, však k dispozici nejsou. Neexistují ani údaje o glykovaném hemoglobinu, jen s výjimkou u podskupiny účastníků studie s progresí k diabetu, které by potvrdily významný pokles hodnot glykémie při léčbě nateglinidem.

Dalším faktorem, který mohl snižovat předpokládaný prospěšný dopad nateglinidu na rozvoj diabetu nebo kardiovaskulárních poruch, byla skutečnost, že intervence faktorů životního stylu byla prováděna u všech účastníků studie. Vzhledem ke známým dopadům těchto intervencí, jež byly prokázány v jiných studiích,1 mohlo právě takovéto uspořádání studie snížit potenciální prospěch spjatý s podáváním nateglinidu. Toto vysvětlení však není přesvědčivé. Program intervence rizikových faktorů životního stylu totiž nebyl implementován dostatečně účinně, jak lze soudit z minimálních hmotnostních úbytků dosahovaných účastníky studie a z osmiprocentní roční incidence diabetu v placebové skupině, která byla srovnatelná s incidencí v kontrolních skupinách jiných studií bez intervence životního stylu. Fakt, že u valsartanu se nepodařilo prokázat žádný efekt na kterýkoli z ukazatelů kardiovaskulární morbidity, ale že jeho podávání mělo pozitivní dopad na incidenci diabetu, je překvapivý.

Z předchozích studií s inhibitory ACE a sartany je známo, že tyto látky mají u diabetiků pozitivní dopad na výskyt kardiovaskulárních komplikací, a předpokládalo se tedy, že valsartanem navozený pokles krevního tlaku povede k poklesu kardiovaskulární morbidity. Absenci účinku na výskyt kardiovaskulárních příhod ve studii NAVIGATOR lze vysvětlit jednak vyšším počtem účastníků, kteří ze studie odstoupili (13 %), jednak tím, že značný počet (24 %) účastníků zařazených do placebové skupiny užíval inhibitory ACE nebo sartany mimo protokol studie, a konečně i tím, že mezi účastníky studie byla relativně nízká adherence k užívání valsartanu (na konci studie byla zaznamenána non-adherence u 34 %).

Výsledky studie NAVIGATOR tedy nepodpořily hypotézu o specifické roli snižování postprandiální hyperglykémie v prevenci diabetu nebo redukci kardiovaskulárních onemocnění. Nateglinid prokázal minimální účinek, navíc zvyšoval až dvojnásobně výskyt hypoglykémií. A i když autoři tvrdí, že účinky valsartanu v prevenci diabetu z něj mohou v porovnání s jinými antihypertenzivy, jež mohou glykémii zhoršovat, činit preferovaný lék, tyto jeho preventivní účinky byly velmi slabé a nedošlo ani k redukci incidence kardiovaskulárních příhod.

I když tedy prevence diabetu zůstává nadále mimořádně důležitým úkolem veřejného zdravotnictví, v současné době není řešením tohoto problému užití ani jednoho z léků testovaných ve studii NAVIGATOR. Metodou první volby pro boj s epidemií diabetu je ovlivnění rizikových faktorů životního stylu, druhým krokem pak - u vybraných pacientů - podávání metforminu.

From the Diabetes Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston.
Navigating the Choices for Diabetes Prevention From The New Engl J Med 2010;362:1533-1535. Translated and reprinted with permission of the Massachusetts Medical Society. Copyright c 2010 Massachusetts Medical Society.
All rights reserved.


LITERATURA

1. Crandall JP, Knowler WC, Kahn SF, et al. The prevention of type 2 diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008;4:382-393.

2. Goldberg RB, Temprosa M, Haff ner S, et al. Effect of progression from impaired glucose tolerance to diabetes on cardiovascular risk factors and its amelioration by lifestyle and metformin: the Diabetes Prevention Program randomized trial by the Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care 2009;32:726-732.

3. Diabetes Prevention Program Research Group. 10-Year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677-1686. [Erratum, Lancet 2009;374:2054.]

4. The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362:1463-1476.

5. Idem. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362:1477-1490.

6. Califf RM, Boolell M, Haffner SM, et al. Prevention of diabetes and cardiovascular disease in patients with impaired glucose tolerance: rationale and design of the Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) Trial. Am Heart J 2008;156:623-632.

7. Meigs JB, Muller DC, Nathan DM, Blake DR, Andres R. The natural history of progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Diabetes 2003;52:1475-1484.

8. Meigs JB, Nathan DM, D'Agostino RB, Wilson PW. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham Off spring Study. Diabetes Care 2002;25:1845-1850.

9. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007;30:753-759.

10. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551-1562.

11. Hanley AJ, Zinman B, Sheridan P, Yusuf S, Gerstein HC. Effect of rosiglitazone and ramipril on ß-cell function in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose. Diabetes Care 2010;33:608-613.

Zdroj: Medicína po promoci