Přeskočit na obsah

Nové horizonty v léčbě lymfoproliferací

Nejnovějším možnostem léčby lymfoproliferativních onemocnění se věnovalo sympozium společnosti Gilead, které bylo součástí programu nedávného I. českého hematologického a transfuziologického sjezdu. Mimo jiné se zde hovořilo o terapii pomocí tzv. CAR‑T. Jde o pacientovy vlastní T lymfocyty, do nichž je metodami genetického inženýrství vpraven chimérický antigenní receptor. Takto upravený T lymfocyt je schopen vyhledat a eliminovat cílovou buňku s daným povrchovým antigenem a zároveň aktivovat i ostatní složky imunitního systému. Tento koncept je již na prahu vstupu do reálné klinické praxe. Letos v létě byly v Evropě schváleny první dva přípravky založené na CAR‑T pro léčbu dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným lymfomem.



I v hematoonkologii (stejně jako v onkologii solidních nádorů) dnes dostává jiný rozměr pojem imunoterapie. Testují se desítky a stovky způsobů, jak zasáhnout do složité interakce mezi nádorem a imunitním systémem. V naprosté většině případů jde zatím o vytyčování slepých cest, některé postupy už ale prokázaly, že mohou nemocným zásadně pomoci. Platí to například pro inhibici kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1 u nemocných s Hodgkinovým lymfomem. Zcela recentně pak pozornost odborné veřejnosti poutá zkratka CAR‑T, která označuje autologní T lymfocyty, do nichž je vnesen chimérický antigenní receptor. Potenciálu této léčebné metody se na sympoziu věnoval prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., z I. interní hematoonkologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha.

Nejprve se obecněji zmínil o některých východiscích současného nástupu imunoterapie v hematoonkologii: „Jedním ze základních mechanismů progrese nádorů je únik z imunitní kontroly. Ten je zprostředkován celou řadou mechanismů. Naším současným cílem je nejrůznějšími způsoby imunitní systém zatáhnout do hry, většinou v kombinaci s cytotoxickou terapií, a díky tomu zlepšit výsledky léčby.“



Kde se u DCBL nacházíme…

Nástup inovativních imunoterapeutických přístupů se nyní týká i difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL). Ten se na celkovém počtu nemocných s lymfomy podílí zhruba čtyřiceti procenty. Jde tedy o relativně četnou hematoonkologickou diagnózu. Potřeba nových terapeutických modalit je zde skutečně naléhavá. „V léčbě tohoto onemocnění znamenal zásadní zlom rituximab. Tato anti‑CD20 protilátka dramaticky zlepšila osud pacientů. Nemocní však stále relabují, většina z nich během jednoho, dvou let.“ V tomto kontextu prof. Trněný zmínil recentní česká data, která na hematologickém sjezdu prezentoval MUDr. Robert Pytlík, Ph.D. Podle nich z celkového počtu 423 identifikovaných pacientů s relaps/refrakterním DLBCL nebylo transplantačně léčeno 343 (81 procent). Medián celkového přežití byl u těchto netransplantovaných nemocných 8,6 měsíce, PFS 7,1 měsíce.



… a kam bychom mohli jít

Podle prof. Trněného eskalace chemoterapie výsledky léčby relaps/refrakterních pacientů nijak zásadně nezlepší. „Máme data ukazující na určitý efekt bispecifických protilátek, v tomto případě konkrétně blinatumomabu. Inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce namířené na PD‑1, respektive PD‑L1 také vykazují v této indikaci jistou účinnost, zdaleka ale ne tak výraznou jako u Hodgkinova lymfomu.“

Největší a zcela reálná naděje na posun u této diagnózy se tak pojí se zkratkou CAR‑T. Prof. Trněný se podrobněji věnoval vysvětlení podstaty tohoto přístupu. „K tomu, aby se lymfocyt uplatnil v protinádorové imunitní reakci, musí antigen rozeznat. Kromě toho je ale k aktivaci imunitního systému nutná souhra řady dalších kostimulačních molekul. CAR‑T celý tento proces výrazně zjednodušuje.“ Jde o konstrukt, ve kterém je do lymfocytu zabudován gen, jehož výsledkem je exprese chimérického antigenního receptoru – CAR. CAR se skládá ze tří částí. První, extracelulární, rozeznává cílový antigen. V případě lymfomů, chronické lymfocytární leukémie a akutní lymfoblastické leukémie se jedná o antigen CD19. Druhou část tvoří transmembránová oblast. Třetí, intracelulární signální část pak pracuje jako kostimulační doména, která procesuje převod vazby na nádorovou buňku bez nutnosti dalších přídatných mechanismů. Tím dochází k aktivaci lymfocytu. Celý konstrukt tak má přednosti cílené specificity monoklonální protilátky a zároveň schopnost aktivovat T lymfocyty svými aktivačními kostimulačními doménami.

Při výrobě takového přípravku se odeberou prostřednictvím leukaferézy vlastní T buňky pacienta a ex vivo se geneticky modifikují retrovirovou transdukcí tak, aby exprimovaly CAR obsahující myší anti‑CD19 variabilní fragment jednoduchého řetězce. Tyto anti‑CD19 CAR‑pozitivní životaschopné T buňky jsou namnoženy a podány jednorázovou infuzí zpět pacientovi, v jehož těle dokáží rozpoznat a odstranit cílové buňky exprimující antigen CD19. „Máme několik generací CAR, v současnosti se nejčastěji používá generace druhá, která má kostimulační část CD20 nebo 41‑BB,“ dodal prof. Trněný.

Profesor Trněný se také zastavil u některých praktických aspektů této léčby. „Proces přípravy přípravku pro konkrétního nemocného v klinických studiích trval dva až tři týdny. Z pohledu legislativy je produkt již považován za lék, což má své legislativní dopady. Pacienti dostávají těsně před tím lymfodepleční léčbu, zpravidla cyklofosfamid, která má zvýšit pravděpodobnost, že se nemocný dočká produkce protilátek.“

Konkrétním takovým přípravkem je axicabtagen ciloleucel (Yescarta) společnosti Gilead, který byl v Evropě registrován 27. srpna 2018. Ve stejný den evropskou registraci získal i další přípravek založený na CAR‑T tisagenlecleucel (Kymriah) společnosti Novartis.

Yescarta byla schválena zejména na základě dat ze studie ZUMA 1. Ta byla poprvé prezentována v prosinci 2017 na zasedání American Society of Haematology a simultánně publikována v časopise New England Journal of Medicine. Aktualizované výsledky pak byly zveřejněny na kongresu European Haematology Association 2018. Do studie vstupovali nemocní s DLBCL, transformovaným folikulárním lymfomem (TFL) a primárním mediastinálním lymfomem (PMBCL). Museli být refrakterní k poslední chemoterapii anebo u nich musel být potvrzen relaps do dvanácti měsíců po poslední autologní transplantaci. Podmínkou bylo i předléčení protilátkou anti‑CD20 a antracyklinem. Na studii fáze I se sedmi nemocnými bezprostředně navázala studie fáze II, která již měla dvě kohorty – v jedné byli nemocní s refrakterním DLBCL (n = 77) a v druhé pacienti s TFL a PMBCL (n = 24). Celkem CAR‑T dostalo 101 pacientů.

K lymfodepleci byl použit režim cyklofosfamid fludarabin. U zařazených pacientů byl medián věku 58 let, starších 65 let byla čtvrtina. Dvě třetiny z nich měly za sebou tři a více linií léčby. „Šlo tedy o populaci s dramaticky nepříznivou prognózou,“ zdůraznil prof. Trněný.

Při hodnocení souboru všech nemocných se po podání CAR‑T dostavila odpověď u 82 procent pacientů, polovina nemocných dosáhla kompletní remise. To je samo o sobě podle prof. Trněného lepší výsledek, než se u nemocných v tomto stavu dá očekávat u jakékoli jiné terapie.



Křivka přežití přechází do fáze plató

Tak jako jinde v imunoterapii, i zde se ukázalo, že doba do progrese onemocnění není nejlepším vodítkem při hodnocení přínosu léčby. „PFS dosáhlo 5,8 měsíce. Kdybychom se řídili pouze tímto ukazatelem, dojdeme k závěru, že tato terapie je sice lepší než stávající možnosti, ale nijak dramaticky. Co je ale důležité, je tvar křivky – ta zřetelně přechází do fáze plató. Další nemocní již neprogredují.“ Tento průběh pak kopíruje křivka celkového přežití. I zde je od určité doby (přibližně od 11 měsíců) tato čára téměř rovnoběžná s osou x. Probíhá přitom relativně vysoko – týká se skoro poloviny pacientů. Tito nemocní žijí po dlouhou dobu.

Z klinického pohledu je také podstatné, jak se další osud nemocných liší v závislosti na tom, zda dosáhli, nebo nedosáhli kompletní remise. „Parciální remisi v tomto případě nelze považovat za velký úspěch. U nemocných s kompletní remisí je ale pravděpodobnost dlouhodobého přežití opravdu vysoká, zde křivka přežití vypadá velmi slibně,“ uvedl prof. Trněný.

Podle aktualizovaných dat s vyhodnocením při sledování s mediánem 15,4 měsíce byl celkový podíl léčebných odpovědí 80 procent, celkem 58 procent pacientů dosáhlo kompletní remise. Odpověď stále přetrvává u 42 procent nemocných, v klinické remisi se nachází 40 procent pacientů.

Toxicita u této léčby není zanedbatelná. „Za účinnost se prostě platí. Rozhodně to není terapie, kterou by šlo podávat ambulantně. CAR‑T je nutné aplikovat na dedikovaných jednotkách, které jsou připraveny na zvládání komplikací.“ Mezi nejvýznamnější nežádoucí účinky patří cytokine release syndrom (syndrom z uvolnění velkého množství cytokinů – CRS). V Evropské unii byl pro léčbu CRS v této klinické situaci schválen tocilizumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6, která blokuje účinky tohoto cytokinu. Před podáním infuze CAR‑T musejí být k dispozici minimálně čtyři dávky tocilizumabu.

V nějaké míře se CRS vyskytl u 90 procent nemocných, CRS stupně tři a výše u 13 procent. Až na naprosté výjimky se však nemocní s CRS zotavili. „Dalším problémem je neurotoxicita, mechanismus jejího vzniku není jasný,“ uvedl prof. Trněný s tím, že toxicita CAR‑T nezáležela na předléčenosti.

Randomizovaná studie třetí fáze s axicabtagen ciloleucelem u DLBCL teprve probíhá. „V tuto chvíli tedy máme k dispozici data ze studie druhé fáze. I z toho, co víme, můžeme říci, že CAR‑T představuje v současné době nejúčinnější variantu léčby velmi rizikových pacientů s DLBCL, tedy těch, kteří jsou buď refrakterní na chemoterapii, nebo prodělali časný relaps po autologní transplantaci.“

Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL) a s primárním mediastinálním velkobuněčným B lymfomem (PMBCL) po dvou či více liniích systémové léčby. „Podmínka refrakternosti tedy již v SPC není,“ upozornil v závěru svého sdělení prof. Trněný.



Jak pomoci rizikovým nemocným s CLL

Dalším přednášejícím na sympoziu byl prim. MUDr. Martin Špaček, Ph.D., rovněž z I. interní hematoonkologické kliniky 1. LF UK a VFN, který posunul pozornost auditoria k chronické lymfocytární leukémii (CLL). Ta představuje nejčastější leukémii dospělého věku, v České republice s incidencí pět až šest nových případů na 100 000 obyvatel za rok. Rovněž u CLL novou éru otevřel rituximab. Posléze se objevily další monoklonální protilátky proti CD20, jako je ofatumumab a obinutuzumab. Poslední zásadní změnu znamenal nástup kinázových inhibitorů působících na B buněčný receptor. První z nich je inhibitor Brutonovy kinázy ibrutinib. Další z těchto přípravků představuje inhibitor kinázy PI3K‑δ idelalisib. Oba léky prokázaly, že jsou účinné i u vysoce rizikové populace s aberací onkogenu TP53 (delecí chromozomu 17p nebo mutací).

MUDr. Špaček nejprve připomněl aktuální doporučené postupy České skupiny pro CLL, které vycházejí z evropských guidelines. V případě aberace genu TP53 oba dokumenty počítají s inhibicí BCR prostřednictvím ibrutinibu a idelalisibu. „Doménou těchto léků jsou relaps/ refrakterní nemocní. U nich BCR inhibitory ibrutinib a idelalisib představují hlavní léčebnou možnost.“

Nově od srpna letošního roku je pro idelalisib v kombinaci s rituximabem schválena úhrada z veřejného pojištění, odpadá tedy zdlouhavá administrativa spojená s využíváním paragrafu 16. Mezi podmínky této úhrady patří dobrý výkonnostní stav (ECOG 0 až 2) a alespoň jedna předchozí linie chemo(imuno)terapie. Mělo by jít o nemocné, u nichž není vhodná další léčba cytotoxickou chemo(imuno)terapií, a to s ohledem buď na nepříznivou cytogenetiku onemocnění (delece p17/mutace TP53), nebo na celkový zdravotní stav pacienta (komorbidity, vysoký věk). „Bohužel tam zůstala podmínka časné progrese, respektive relapsu do 24 měsíců. Nemocní, kteří zrelabují po více než dvou letech, nárok na úhradu nemají a je stále nutno pro ně žádat o tuto léčbu přes paragraf 16,“ uvedl MUDr. Špaček.

Při využití tohoto režimu se standardně podává infekční profylaxe cotrimoxazolem. Je také nutná monitorace CMV a PCR. „Četnost těchto kontrol není striktně dána, přistupujeme k nim jednou za tři, čtyři týdny,“ komentoval MUDr. Špaček a poté se věnoval souboru 20 pacientů, u nichž byla na jeho pracovišti léčba idelalisibem mimo klinické studie zahájena do konce roku 2017.

Medián věku při zahájení léčby byl 68 let, s rozmezím od 42 do 79 let. Většina nemocných měla vysoce rizikovou CLL – aberace TP53 byla potvrzena u 65 procent. Medián počtu předchozích linií léčby byl tři, dva nemocní byli předléčeni ibrutinibem. „Léčebné odpovědi se podařilo dosáhnout u 80 procent nemocných, což odpovídá datům z klinických studií. V jednom případě šlo o kompletní remisi, u 15 nemocných pak o remisi parciální nebo o parciální remisi s lymfocytózou. Medián času na léčbě byl devět měsíců, nejdelší doba podávání idelalisibu dosáhla téměř tří let. Tři nemocní na této terapii stále pokračují.“ MUDr. Špaček se blíže zastavil u důvodů, proč byla léčba idelalisibem ukončena. U šesti nemocných k tom došlo kvůli progresi. Dvakrát terapie skončila plánovaně kvůli alogenní transplantaci, kdy podávání idelalisibu sloužilo jako přemostění. Mezi dalšími příčinami ukončení terapie u jednotlivých pacientů figurují např. opakované infekce, sepse nebo úmrtí z nejasné příčiny. „V praxi nás nejvíce trápí závažný průjem nebo kolitida. Jde o nejčastější příčinu vysazení idelalisibu, i v našem malém souboru kvůli těmto komplikacím ukončili léčbu dva pacienti. Naštěstí kolitida jen velmi vzácně vede k úmrtí nemocného, v publikovaném souboru 1 200 pacientů k tomu došlo jen v jednom případě.“

MUDr. Špaček zmínil některé zásady managementu střevních komplikací při léčbě idelalisibem. „Rozlišují se dva typy průjmu, respektive kolitidy. U prvního je průběh většinou nezávažný. Objevuje se relativně časně s mediánem vzniku 1,5 měsíce. Většinou stačí podávání loperamidu a dietní opatření, vždy je třeba provést infekční screening. Druhý typ je závažnější – stupeň tři a čtyři. Objevuje se později, kolem sedmého měsíce. Histologicky bývá detekována lymfocytární kolitida nebo pankolitida. V takovém případě se podávají kortikoidy buď enterálně, nebo systémově, vždy je třeba idelalisib vysadit. Lze se k němu vrátit po vyřešení kolitidy se zpočátku redukovanou dávkou 100 mg dvakrát denně.“

Častá je při léčbě idelalisibem také elevace transamináz, která je v naprosté většině případů reverzibilní. „U nás důvodem pro vysazení léku nebyla. U tří procent nemocných byla v registrační studii zaznamenána pneumonitida. Zde se může jednat o potenciálně fatální komplikaci, my jsme se s ní však nesetkali, stejně tak jsme nezaznamenali aktivaci.“

MUDr. Špaček se rovněž zaměřil na otázku, co se s nemocnými dělo po ukončení léčby idelalisibem. U šesti pacientů se pokračovalo terapií venetoklaxem. U čtyř z nich tento postup vedl k parciální remisi s mediánem doby na léčbě 15,5 měsíce, u dvou došlo k časnému úmrtí.

Podle MUDr. Špačka idelalisib patří mezi hlavní léčebné možnosti u relabujících/ refrakterních pacientů s CLL. „Má specifický profil nežádoucích účinků, hematologická toxicita je zpravidla mírná. Při významné toxicitě lze úspěšně použít alternativní inhibitor BCR. Hlavní možnost po selhání léčby idelalisibem představuje venetoklax,“ shrnul své sdělení MUDr. Špaček.

V následné diskusi padla otázka, jak postupovat, pokud nemocný idelalisib netoleruje. „V takovém případě hned žádáme pojišťovnu o schválení ibrutinibu. Tento proces zabere nějaký čas, a když je pacient bez léčby, rychle progreduje. Stejně tak se snažíme maximálně urychlit podání venetoklaxu. Nemá smysl na nic čekat. Snažíme se tak vyhnout fulminantní progresi. V guidelines NCCN je i možnost překryvu léčby, kdy se ještě podává inhibitor BCR a již se začíná s venetoklaxem,“ uvedl MUDr. Špaček.

 



Otázka pro prof. Ulricha Jägera

z Lékařské univerzity ve Vídni, který byl čestným hostem hematologického sjezdu

 

  • Jaké jsou vaše zkušenosti s podáním CAR‑T u nemocných s DLBCL?

 

Osobně si myslím, že je to revoluční změna pro nemocné s tímto onemocněním. Na našem pracovišti jsme takto léčili devět pacientů, což je relativně hodně. Čtyři stále přežívají, první z nich dostal CAR‑T v dubnu 2016. Zaznamenali jsme zhruba zdvojnásobení pravděpodobnosti, že nemocný bude po dvou letech žít. I v tomto našem malém souboru jsme viděli, že křivka přežití dosáhla fáze plató, tak jak tomu bylo v celé studii. Nemocní, kteří přežili tři měsíce, jsou naživu doposud. Tři z nich se stále nacházejí v kompletní remisi, jeden měl relaps, ale opět se navrátil do remise. Z pohledu logistiky to není tak složité, jak by se mohlo zdát. Leukaferéza nemocné nijak zvlášť nezatěžuje, příliš se neliší od leukaferézy před transplantací kmenových buněk. Je třeba být připraven na nežádoucí účinky. Cytokin release syndrom je reálný problém, ale zvládnutelný. Dva z našich pacientů kvůli němu museli být hospitalizováni na JIP. I oni se ale zotavili. Kromě tohoto syndromu jsme se na našem pracovišti se závažnou toxicitou nesetkali.

 

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Omluvit se

28. 11. 2023

Jestliže člověk provede druhému člověku cokoli, co ho poškozuje, měl by to napravit, chce‑li udržet vztah. Jedním ze způsobů nápravy je omluva. V…