Novinky v protidestičkové léčbě. ASA v klinické praxi

Na programu letošní XIX. jarní interaktivní konference SVL, která se konala v Praze 16. a 17. 5., zaznělo i sympozium podpořené společností PRO.MED.CS Praha a. s., věnující se aktuální situaci v protidestičkové léčbě s důrazem na roli kyseliny acetylsalicylové a její současné využití a přínosy.

Aktuálně máme k dispozici řadu protidestičkových léků, nicméně kyselina acetylsalicylová (ASA) je zdaleka nejpoužívanějším přípravkem, který dnes užívá téměř milion nemocných v České republice, tedy každý desátý. V roce 1969 se stala i součástí vesmírné lékárničky Apolla 11 a přistála na Měsíci, v roce 1982 byla lékaři Johnu Vaneovi udělena Nobelova cena za lékařství za objasnění jejího mechanismu účinku a v roce 2000, tedy sto let od zavedení, byla ASA označena za nejúspěšnější lék v historii.

„ASA je jednak vlastní účinné léčivo – díky acetylaci řady proteinů, protidestičkovému efektu a potenciaci fibrinolýzy, a to již v nízkých dávkách. Zároveň je to i proléčivo, obsahuje i účinný metabolit – kyselinu salicylovou, která má efekt pouze ve vyšších dávkách, kdy zasahuje do transkripce genů a exprese řady enzymů a proteinů, má protizánětlivý, analgetický efekt, ale i efekt na chemoprofylaxi nádorů (minimálně na adenokarcinom tračníku) nebo řady metabolických pochodů,“ připomněl prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK Praha.

Problém ASA je v její dostupnosti. Jedná se o slabou kyselinu, která se vstřebává preferenčně v nedisociované formě při pH < 3,5, což je v žaludku a proximálním duodenu za podmínky funkčních protonových pump. Rychle rozpustné formy se dobře absorbují. Při užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI) stoupá pH, a výrazně tak klesá dostupnost ASA, resp. při užívání enterosolventních tablet (ecASA) je uvolněna ASA v místě s pH vyšším. Bohužel asi 20 procent pacientů je současně léčeno komedikací ASA s PPI a téměř 30 procent „protektivními“ formami ecASA.

Analýza dat z dánského registru (n = 20 000) ukazuje, že u pacientů, kteří užívali po infarktu myokardu (IM) ASA + PPI (vs. pouze ASA), došlo k výraznému zhoršení prognózy. Zvýšilo se riziko kardiovaskulárních (KV) příhod o 46 procent. Na druhé straně užívání blokátorů H2 riziko nezvyšovalo, proto je podle prof. Bultase u pacientů s funkčními dyspeptickými obtížemi či do komedikace s ASA bezpečnější famotidin než PPI.

I další data z metaanalýz i řady studií potvrzují, že u současného podávání duální léčby (ASA/klopidogrel) s PPI narůstá celková mortalita o téměř 30 procent, KV mortalita o 25 procent, výskyt IM o 33 procent, cévní mozkové příhody (CMP) o 60 procent, naopak na snížení gastrointestinálního (GI) krvácení měla tato kombinace příznivý vliv. „Komedikace s PPI rozhodně není podle současných doporučených postupů indikována plošně, vždy je nutno individuální zvážení, převážně ji volit jen u pacientů s velmi vysokým rizikem krvácení,“ upozornil prof. Bultas.

Účinek enterosolventních forem ASA v primární prevenci zkoumaly např. japonská, australská a novozélandská studie, přičemž ani jedna z nich neprokázala, že by přidání ecASA zlepšilo prognózu, s výjimkou podskupiny diabetiků, kdy došlo ke snížení výskytu IM o 12 procent. Ani u pacientů v sekundární prevenci s aterosklerózou nebyl doložen žádný efekt ecASA (studie AAA).

Naopak účinnost ASA v sekundární prevenci dokládá metaanalýza studií srovnávajících efekt ASA s placebem v indikaci recidivy aterotrombotických příhod (n = 160 000, 139 studií, všechna p < 0,05), která potvrzuje průměrný pokles recidivy cévních příhod o 22 procent. U pacientů užívajících optimální dávku ASA (75–100 mg denně) došlo k poklesu aterotrombotických příhod o celou třetinu.

Guidelines doporučují v primární prevenci protidestičkovou léčbu jen u pacientů s vysokým KV rizikem, ke zvážení u diabetiků s dalšími rizikovými faktory (RF) při nízkém krvácivém riziku. Např. metaanalýza primárně preventivních studií s rychle rozpustnou formou ASA zaznamenala významný pokles incidence všech velkých KV a cerebrovaskulárních příhod o 14 procent, resp. IM o pětinu. Tedy podstatně méně než v sekundární prevenci.

„Zkušenosti ze současné klinické praxe přinesla analýza dat ze tří evropských zemí (přes 18 000 pacientů). U nemocných léčených polypill (statin + dvě antihypertenziva) přidání ASA snížilo výskyt velkých KV příhod v primární prevenci o dalších 15 procent, pokles IM o 12 procent, pokles KV mortality dokonce o dalších 22 procent. Vidíme tedy, že i v současné době při komplexní preventivní péči efekt ASA stále zůstává, a to i na základě dat z posledního roku,“ uvedl prof. Bultas.

ASA a doporučené postupy

Podle guidelines ESC pro léčbu akutních koronárních syndromů z roku 2023 je základem duální protidestičková léčba (ASA + blokáda ADP) (IA) a dále pokračovat s ASA po nejméně 3–12 měsících dlouhodobě.

V sekundární prevenci je u chronických stavů opět na začátku zpravidla doporučena léčba ASA v kombinaci s klopidogrelem, následně dlouhodobě pouze ASA. U pacientů s periferní aterosklerózou guidelines ESC z roku 2024 doporučují klopidogrel, který zde má lepší data než ASA, ale u pacientů s těžkými stavy, např. s ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK), je doporučena kombinace klopidogrelu s ASA.

U pacientů s fibrilací síní, pokud není přítomen akutní koronární stav, guidelines nedoporučují podávání žádné protidestičkové léčby, vždy jsou nutná antikoagulancia. Stejně tak není indikováno přidání protidestičkové léčby ke stávající antikoagulační léčbě. U akutních koronárních příhod volíme kombinaci ASA s blokátorem ADP receptoru (nejčastěji klopidogrel) na dalších 12 měsíců po příhodě.

Vzhledem k tomu, že v současné době nelze z etických důvodů provést studii ASA proti placebu, je otázkou, zda v době, kdy je k dispozici řada léčiv, máme ASA u pacientů po IM podávat a zda stále platí závěry studií z 90. let. V této souvislosti poukázal prof. Bultas na nedávnou skandinávskou studii (n = 600 000, 1,2 milionu pacientoroků, přes 60 000 aterotrombotických příhod) přinášející analýzu nemocných léčených ASA nejméně po dobu jednoho roku. Ta ukázala, že pokud pacient po roce léčby přerušil léčbu ASA, vzrostlo riziko KV příhody o 37 procent (v primární prevenci o 28 %, v sekundární prevenci o 48 %). „I v současné době máme doklady o tom, že pokud je ASA po dlouhodobém užívání vysazena, zhorší se pacientova prognóza. Není tedy důvod ASA bez závažného medicínského důvodu vysazovat. Stejný efekt byl zjištěn u seniorů, u žen, u diabetiků a u pacientů užívajících ASA déle než dva nebo tři roky,“ vysvětlil prof. Bultas. Benefit léčby ASA byl doložen i pro tromboembolickou nemoc, v prolongaci antitrombotické léčby (po ukončení 12měsíční antikoagulační léčby) přidání rychle rozpustné ASA snížilo recidivu flebotrombózy a plicní embolie o téměř 50 procent.

Jak upozornil, dalším důležitým přínosem ASA je prevence onkologických příhod. Jedná se o jediné léčivo doporučené k dlouhodobé nádorové profylaxi (zejména u kolorektálního karcinomu – CRC) v rámci onkologických doporučených postupů. Podávání ASA není určeno k samostatné onkoprevenci, ale jako bonus při protidestičkové léčbě z důvodu profylaxe aterotrombotických příhod. Nejen observační, ale i randomizované, placebem kontrolované studie dokládají efekt ASA v profylaxi CRC (–44 % po více než šesti letech léčby), nádorů prsu (–31 %), všech typů nádorů (–26 %), pokles nádorů prostaty významně ovlivněn nebyl (–13 %), závažné krvácení přitom stouplo nevýznamně (+11 %).

„ASA je stále základem protidestičkové léčby a lékem první volby. Snížení výskytu aterotrombotických příhod v sekundární prevenci můžeme očekávat o 20–30 procent, v primární prevenci o 10–20 procent. Účinnost i bezpečnost jsou srovnatelné s klopidogrelem, riziko významného krvácení zvýšeno o absolutní jedno procento. Analýza registru doložila přetrvávání efektu ASA v primární i sekundární prevenci i v současné době s efektem též u dlouhodobého podávání u žen, seniorů a diabetiků. Efekt ecASA není doložen, komedikace s PPI snižuje protidestičkový účinek. Vedle profylaxe KV příhod je léčba ASA výhodná i jako prevence recidivy tromboembolické nemoci a snižuje výskyt závažných komplikací preeklampsie o 70 procent. Benefitem je nádorová chemoprofylaxe jako bonus v rámci profylaxe recidivy aterotrombotických příhod, nikoli jako primární onkoprevence,“ shrnul prof. Bultas.

Specifika antiagregační terapie u diabetiků

Jak upozornila doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha, příčiny hyperkoagulačního stavu u diabetiků jsou mnohočetné. Vliv zde hraje endoteliální dysfunkce, aktivace trombocytů, aktivace koagulace a inhibice fibrinolýzy, jež vedou k protrombotickému stavu (akutnímu i chronickému), který působí trombotické komplikace, jako jsou IM a CMP, jež jsou nejčastější příčinou úmrtí pacientů s diabetem 2. typu (DM2T).

Již data z roku 2009 o účinnosti ASA v primární prevenci u diabetiků (n = 3 818), která přinesla metaanalýza šesti studií, ukazují v primární prevenci 12procentní snížení vážných KV příhod. V sekundární prevenci se efekt uvádí okolo 25 procent. Ani studie ASCEND porovnávající ASA s placebem (16 000 diabetiků bez KV onemocnění, 7,5 roku sledování), která ukázala, že KV příhody jsou redukovány, opět o cca 12 procent, a zároveň došlo k vzestupu krvácení, nepřinesla tedy zcela přesvědčivé důkazy o benefitu používání ASA v primární prevenci.

„Záleží ale vždy na konkrétním pacientovi a na jeho stávajícím rizikovém pásmu. Ve vyšším kvartilu rizikovosti jim hrozí vysoké riziko KV příhod. Diabetik, který již nějaké aterosklerotické onemocnění má, je i stran např. cílových hodnot lipidů apod. považován za vysoce rizikového,“ uvedla doc. Karetová. Jak vysvětlila, u asymptomatických pacientů s DM2T by měli být stran aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění zvažováni k léčbě ASA (75–100 mg) např. nemocní s ≥ 50procentní stenózou vnitřní karotidy. Pacienti s DM2T, asymptomatičtí, ale s dokumentovaným ateropostižením (tedy ve vyšším KV riziku), mohou z ASA profitovat a je doporučeno individuálně léčbu indikovat (IIb A).

V sekundární prevenci se u pacientů s DM2T řídíme odbornými doporučeními ESC pro diagnostiku a léčbu onemocnění periferních tepen (PAD) z roku 2024. U chronických, symptomatických nemocných vyhodnotíme:

• jde o nízkorizikový stav končetiny, pak postačuje ASA nebo klopidogrel (třída I),
• jde o vysoce rizikový stav končetiny nebo vysoce rizikové komorbidity bez vysokého rizika krvácení – kombinace ASA + rivaroxaban 2× 2,5 mg (třída IIa),
• u indikované antikoagulační léčby (z indikace např. fibrilace síní) tato medikace postačuje.

U chronických stavů tedy většinou podáváme jen monoterapii. Pokud je indikována orální antikoagulace, většinou postačuje. U pacientů rizikových pro reischémii je namístě duální léčba ASA + klopidogrel nebo ASA + rivaroxaban.

V případě antitrombotik u ischemické choroby srdeční (ICHS) je nutno odlišit akutní a chronický stav a řídit se příslušnými doporučeními, u diabetiků není jiný postup než u nediabetiků.

U antitrombotické léčby v případě akutního stavu, např. po akutním koronárním syndromu, je doporučena intenzivnější medikace (duální) na jeden rok. Po periferní intervenci – po iktech se doporučuje protidestičková léčba dočasně na jeden měsíc. U pacientů s intervencí např. pro syndrom diabetické nohy je situace obtížnější.

Jak doc. Karetová připomněla, ve všech případech je potřeba zohledňovat riziko GIT krvácení. Pokud je vysoké, je namístě pokus o odstranění příčiny, důležitá je volba bezpečných postupů a přípravku, eventuálně snížení dávky léku, případně délky medikace. Pokud jde o komedikaci antitrombotik s PPI, uvádějí guidelines pro pacienty s DM2T jejich podávaní jen při nutné kombinaci antitrombotik, ale u jednoduché monoterapie jen velmi individuálně. Klopidogrel by se neměl kombinovat s omeprazolem a esomeprazolem.

K rizikům navození krvácení do GIT patří kritérium vyššího věku, pozitivní anamnéza předchozího krvácení nebo známá vředová choroba, riziková komedikace, konzumace alkoholu, kouření, vyšší riziko krvácení je také u pacientů s hepatopatií a renální dysfunkcí, varující případně je vyjádřená anémie. To vše jsou markery rizikového pacienta.

„Diabetes je z mnoha aspektů prokoagulační stav. V primární prevenci má být podávání protidestičkové léčby (ASA) zváženo u vysoce rizikových pacientů, kdy signálem může být aterosklerotický plát na karotidách, který je zároveň i účinnou motivací pro intervenci dalších rizik u pacienta, zejména dyslipidémie. V sekundární prevenci je ASA základním pilířem léčby a postupujeme podle platných guidelines jak pro periferní aterosklerózu, tak pro koronární postižení. Preferovat bychom měli tzv. běžné formy ASA pro lepší absorpci v žaludku, rychlý nástup účinku a vyšší dostupnost. Duální antiagregační terapie je podávána u ICHS v souladu s odbornými doporučenými postupy. U diabetiků s periferním arteriálním onemocněním je léčba chronických stavů realizována ASA nebo klopidogrelem, duální léčba se podává dočasně, např. po stentingu periferní tepny. U vysoce rizikových pacientů (např. diabetiků) je ke zvážení kombinace ASA + rivaroxaban 2× 2,5 mg (dle studie COMPASS je výraznější čistý benefit u diabetiků), pokud ale není vyjádřeno vyšší riziko krvácení. Antikoagulační léčba a její indikace se u pacientů s DM2T rozhodně kvůli diabetu nemění a postupuje se dle obvyklých doporučení. Nicméně u všech diabetiků je žádoucí častěji sledovat komedikaci, krevní obraz, funkci ledvin a hmotnost,“ uzavřela doc. Karetová. kol