Ohlédnutí za 1. východoevropským symposiem metabolického syndromu

Poslední únorový den se v brněnském divadle Reduta uskutečnilo setkání odborníků, kteří se zajímají o problematiku metabolického syndromu. Přítomným specialistům i všeobecným lékařům přednášeli kromě českých odborníků také významní zahraniční experti, např. prof. Alberto Zambon z Centra pro prevenci a léčbu aterosklerózy univerzity v Padově a prof. Jean-Charles Fruchart, předseda Mezinárodní společnosti pro aterosklerózu a vedoucí oddělení aterosklerózy Pasteurova institutu a univerzity ve francouzském Lille. Přednáškovému bloku symposia předsedali prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni a prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a předseda České internistické společnosti a České společnosti pro aterosklerózu.

Prof. Zambon hovořil na téma terapeutických přístupů vedoucích k redukci mikrovaskulárních a makrovaskulárních příhod u diabetu 2. typu a prof. Fruchart se zamýšlel nad vlivem agonistů PPAR-α  v prevenci a léčbě metabolického syndromu a diabetu. Diabetes mellitus je chronické onemocnění spojené s rizikem vzniku mikrovaskulárních a makro­vaskulárních komplikací. Makrovaskulárními komplikacemi jsou cévní mozkové příhody a infarkty myokardu. Statistické údaje z roku 2006, které prof. Zambon citoval, říkají, že osm z deseti diabetiků umírá na IM a toto onemocnění snižuje předpokládanou délku života o tři až pět let. Mikrovaskulární komplikace diabetu jsou pak příčinou snížení kvality života diabetiků, např. diabetická retinopatie je vedoucí příčinou ztráty zraku dospělých jedinců (v USA 24 000 případů ročně, celosvětově pak 50 milionů), diabe­tická nefropatie je vedoucí příčinou terminálního ledvinného selhání (roční nárůst činí 44 % ročně) a diabetická noha je příčinou netraumatických amputací končetin (60% roční nárůst).

Kdy platí, že „čím níže, tím lépe“?

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), která se zabývala vlivem kontroly glykémie a krevního tlaku na vaskulární komplikace diabetu, před deseti lety ukázala, že přísná kontrola glykémie má vyšší pozitivní dopad na mikrovaskulární než makrovaskulární komplikace (ještě 21 % pacientů s kontrolovanou glykémií onemocnělo v této studii infarktem myokardu). Recentní výsledky glykemické větvě právě probíhající studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) překvapily řadu odborníků a jsou stále diskutovány. Tato studie byla motivována předchozími studiemi, které naznačovaly, že redukce glykémie na úroveň nediabetické populace může znamenat snížení výskytu kardiovaskulárních chorob u diabetiků. Cílem tedy bylo určit, zda intenzivní redukce glykémie sníží riziko kardiovaskulárních příhod, zejména infarktu myokardu, iktu nebo úmrtí na kardiovaskulární onemocnění specificky u osob s diabetem 2. typu. Klinická studie byla prováděna na 77 místech v USA i v Kanadě a zahrnovala dospělé pacienty ve věku 40–82 let, kteří trpěli diabetem 2. typu v průměru již deset let. Ve skupině intenzivní terapie (celkem 5 128 pacientů) zemřelo 257 osob, zatímco ve skupině se standardní terapií to bylo pouze 203 pacientů (celkem 5 123 účastníků). Tento rozdíl 54 úmrtí představuje tři úmrtí na 1 000 účastníků každý rok v průběhu čtyřleté léčby. Podrobné analýzy výzkumníků ACCORD neprokázaly specifické příčiny zvýšeného výskytu úmrtí ve skupině s intenzivní terapií. Zároveň také k dnešnímu datu neprokázaly, že by za tento jev byla zodpovědna konkrétní medikace či kombinace léků. Předběžné výsledky však řadu významných odborníků doslova šokovaly a jejich slova lze shrnout dnes již charakteristickou větou: je překvapením, že zdaleka ne vždy musí platit „čím níže, tím lépe“.

Malá mortalitní studie STENO 2 (80 pacientů ve studijní skupině a 80 v kontrolní) vnesla do hry význam sledování koncentrace lipidů, resp. zkoumala účinek multifaktoriální intervence na mortalitu pacientů s diabetem 2. typu. Pacienti byli kromě perorálních antidiabetik a antihypertenziv lé­čeni­ také statiny. Po deseti letech (v roce 2006) se zjistilo snížení výskytu úmrtí­ o 46 %, úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 57 % a snížení výskytu jakýchkoli kardiovaskulárních příhod o 59 %. Bylo dosaženo průměrné hodnoty HbA_1c (glykovaného hemoglobinu) 7,7 %. Metaanalýza studií z let 1994 až 2004 potvrdila přímou úměrnost mezi snížením koncentrací LDL cholesterolu a snížením koronárních příhod v jednom roce. V případě LDL cholesterolu tedy platí, že „čím níže, tím lépe“.

V čem jsou diabetici jiní

Časopis Lancet v lednu 2008 zveřejnil výsledky metaanalýzy, která sledovala­ vliv redukce koncentrací LDL cholesterolu na výskyt kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků. Bylo zjištěno snížení výskytu cévních mozkových pří­hod­, infarktu myokardu a revaskularizací zhruba o 21 %. Statiny tedy své místo v prevenci kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků mají, nicméně 63–90 % pacientů dle slov prof. Zambona trpí výskytem kardiovaskulárních onemocnění dál. Prof. Zambon nabídl tři možnosti řešení reziduálního rizika u diabetiků: 1. agresivnější multifaktoriální intervenci, 2. snižování koncentrací LDL cholesterolu maximálními dávkami statinů nebo 3. kombinační léčbu dyslipidémie kombinacemi statinu a fenofibrátu či statinu a ezetimibu­. Velká randomizovaná placebem kontrolovaná studie HPS (Heart Protection Study) ukázala, že podávání statinů neeliminuje riziko kardiovaskulárních onemocnění spojené s nárůstem koncentrace triglyce­ridů (pacientům, léčeným simvastatinem 40 mg, vzrostlo riziko kardiovaskulárních onemocnění o 30 % v okamžiku, kdy jejich koncentrace triglyceridů byla > 2 mmol/l). Výsledky studie TNT zase ukazují, že významnou roli ve snižování rizika kardio­­vaskulárních onemocnění hraje koncentrace HDL cholesterolu (HDL cholesterol > 1,2 mmol/l u pacientů s LDL < 1,8 mmol/l snižuje riziko o 39 %).

Úloha fibrátů v redukci rizika kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků

Monoterapie fibráty má důkazy v primárně-preventivních, sekundárně-preventivních studiích (např. HHS: snížení kardiovaskulárních příhod o 71 %, studie FIELD: snížení všech kardiovaskulárních příhod o 26 % u pacientů s diabetem 2. typu, kteří měli koncentraci triglyceridů > 2,3 mmol/a HDL < 1 mmol/l). Výhodou fibrátů je však to, že na rozdíl od statinů ovlivňujících velmi dobře koncentraci LDL cholesterolu, fibráty působí na „malé denzní LDL částice“, resp. ovlivňují jejich velikost a hustotu.

Řada odborníků, včetně prof. Zambona, se shoduje, že maximalizaci preventivního účinku přináší u smíšené hyperlipidémie kombinační léčba. Kombinace statinu a fibrátu, resp. fenofibrátu významně zlepšuje koncentrace LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů. Tabulka ukazuje výsledky studie SAFARI, ve které jedna větev pacientů užívala samotný simvastatin a druhá kombinaci s fenofibrátem. Kombinační léčba účinněji ovlivnila hodnoty lipidového spektra u nemocných s kombinovanou hyperlipidémií. SAFARI současně prokázala vliv kombinované léčby na změnu kvality LDL částic: skupina s kombinační léčbou měla v úvodu léčby 72 % malých denzních částic, po dvanácti týdnech se jejich počet zredukoval na 32 % (při monoterapii simvastatinem zůstala jejich úroveň stejná, 81 %). Prof. Zambon neopomněl zmínit možná rizika kombinační léčby, z nichž nejzávažnější je rhabdomyolýza. Přednášející se nevzdal opatrnosti při léčbě, nicméně zdůraznil, že na FDA je dosud hlášeno velmi málo případů a statisticky vzato připadá jeden případ na dva miliony preskripcí, což je poměr shodný s rizikem monoterapie.

Fibráty v léčbě diabetické retinopatie

Studie STENO 2 ukázala, že navzdory multifaktoriální léčbě došlo po 13 letech u sledovaných diabetiků k 51% progresi retinopatie, 50% progresi periferní neuropatie a u 25 % nemocných se rozvinula nefropatie. Studie FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) ve své oftalmologické větvi na vzorku 1 012 pacientů prokázala vysoce signifikantní účinek fenofibrátu na diabetickou retinopatii u pacientů s diabetem 2. typu. Potřeba laserové operace se relativně snížila o 79 % (p = 0,0004), o 79 % byla snížena i progrese retinopatie (p = 0,004). V celé populaci diabe­tiků studie FIELD (9 795 pacientů) byla snížena potřeba všech laserových te­rapií, a to o 37 % (p = 0,0002) ve srovnání s placebem. Prof. Zambon řekl, že vliv fenofibrátu na retinopatii jde jako přídatný benefit ruku v ruce s dobře léčenou hyper­tenzí a hyperglykémií a objevuje se brzy po zahájení této léčby. Uvedené ­mikrovaskulární efekty Lipanthylu byly také potvrzeny signifikantním sní­žením netraumatických amputací dolních končetin o 38 % (p = 0,011).

Je koncentrace triglyceridů skutečným rizikovým faktorem?

Prof. Fruchart, který stál na počátku rozsáhlé mezinárodní studie MONICA (WHO Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease Project), považuje triglyceridy (TG) za velmi důležitý marker kardiovaskulárního rizika, který je často zastíněn zájmem o LDL cholesterol. Framingham Heart Study ukázala, že riziko kardiovaskulárního onemocnění stoupá se zvyšující se plazmatickou koncentrací triglyceridů a Reykjavik Study a EPIC – Norfolk Study potvrzují, že koncentrace triglyceridů je rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. Lipoproteiny bohaté na triglyceridy se nazývají chylomikrony. Chylomikrony se od částic LDL cholesterolu liší složitostí struktury a větší velikostí: tyto vlastnosti chylomikronů jsou považovány za klíčové v mechanismu vzniku aterosklerózy. Velké částice totiž neprostupují cévní intimou a zůstávají v krevním řečišti a produkují apolipoproteiny C-III a B, kterým se přisuzuje silný aterogenní účinek na úrovni cévní intimy. Např. Kawakami A a spol. (2007) dokazují, že triglyceridy a apolipoprotein C-III VLDL indukují zánět cévní stěny. HDL cholesterol působí antiaterogenně (Framinghamská studie ukázala, že 70 % mužů postižených kardiovaskulární příhodou mělo koncentraci HDL cholesterolu ≤ 1,1 mmol/l. Myši, kterým byl aplikován apolipoprotein A-I (ligand pro vazbu HDL cholesterolu), měly o 95 % méně lézí cévní stěny. Apo A-II měl také protektivní účinek, i když už ne tak vysoký.

PPAR-α v antiaterogenním mechanismu

Receptory PPAR (peroxisome proliferator activated receptors – receptory aktivo­vané proliferátorem peroxisomů) jsou skupinou nukleárních receptorů, jejichž aktivace vede k expresi určitých genů, které sehrávají důležitou roli v metabolismu lipidů, diferenciaci adipocytů a metabolismu glukózy a inzulinu. Účinky fe­nofibrátu na úpravu koncentrace lipidů jsou zprostředkovány aktivací recepto­rů PPAR-α. Fenofibrát prostřednictvím aktivace receptorů PPAR-α zvyšuje lipo­lýzu a eliminaci aterogenních částic bohatých na triglyceridy (konkrétně mecha­nis­mem aktivace lipoprotein-lipázy a snížením tvorby apolipoproteinu C-III). Po­psa­né­ účinky fenofibrátu vedou ke snížení plazmatických koncentrací částic o velmi nízké a nízké hustotě (VLDL a LDL) obsahujících apolipoprotein B a paralelně vedou­­ ke zvýšení frakce o vysoké hustotě (HDL) obsahující apolipoprotein A-I a A-II.

Jak fenofibrát chrání oko?

Prof. Fruchart poznamenal, že protektivní účinek fenofibrátu na pacienta s diabetickou retinopatií nemůže být vysvětlen změnami v lipidovém spektru nebo hodnotami krevního tlaku a glykémie (tyto hodnoty se nelišily od hodnot pacientů užívajících placebo). Možné mechanismy působení fenofibrátu mohou být čtyři: 1. fenofibrát snižuje apoptózu, a umožňuje tak delší přežití sítnicových buněk (děje se tak prostřednictvím aktivity AMPK – adenosine monophosphate-activated protein kinase), 2. fenofibrát inhibuje signální dráhy NFκB (nuclear factor kappa B), čímž dochází k redukci zánětu, 3. fenofibrát inhibuje aktivitu VEGF (vascular endothelial growth factor), která hraje klíčovou roli ve vzniku nových cév a v buněčné migraci, 4. fenofibrát může chránit před progresí retinopatie snížením oxidačního stresu. „Protektivní účinek fenofibrátu na oko pacienta s diabetem se zdá být zcela unikátní ve srovnání s ostatními látkami modifikujícími lipidové spektrum včetně statinů. Fenofibrátu se tak otevírá úspěšná cesta v léčbě mikrovaskulárních komplikací diabetu, kterou nastoupil již také v oblasti snižování reziduálního rizika makrovaskulárních komplikací diabetu,“ zakončil prof. Fruchart svou přednášku.

Zdroj: