Optimalizace 3. linie léčby pacientů s refrakterním mCRC: Důležitou roli má dynamika nádoru
V letošním roce byla vydána aktualizovaná doporučení Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) pro diagnostiku, léčbu a sledování pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC). Tento dokument přinesl zásadní změny, i pokud jde o třetí nebo další linii terapie. Jaké změny to jsou, bylo tématem webináře, na kterém vystoupili prof. Jenny Seligmannová z University of Leeds, Velká Británie, a prof. Juliene Taieb (Georges Pompidou – European Hospital, Paříž, Francie). Tuto vzdělávací akci podpořila společnost Servier [1].
Úvodem prof. Seligmannová připomněla, že posun ve smyslu poskytnutí více terapeutických možností pro pacienty s refrakterním mCRC ve 3. a další linii přinesly už ESMO guidelines z r. 2022 [2]. Aktualizace z roku 2026 ho prohlubuje [3]. Podle ní tvoří preferovaný standard péče ve 3. linii u molekulárně neselektovaných pacientů (s nejvyšší úrovní důkazů a skóre MCBS) následující postupy:
- kombinace trifluridin/tipiracil (FTD/TPI) + bevacizumab (BEV) je doporučena ve 3. linii napříč všemi molekulárními podskupinami, včetně pacientů, kteří mohou mít jiné targetabilní alterace;
- sekvenování léčby pro perorální terapie: pro pozdější linie (4. a další) jsou doporučovány fruchintinib a regorafenib, jejich podávání by mělo následovat po progresi na režimu založeném na FTD/TPI (Lonsurf);
- cílené přístupy včetně doporučení specifických látek pro pacienty HER2 pozitivní (např. tukatinib‑trastuzumab, trastuzumab deruxtekan) nebo s mutací KRAS G12C.
Jako příklad možného prospěchu pacienta s refrakterním mCRC podstupujícího 3. linii léčby prof. Taieb použil popis průběhu léčby konkrétní pacientky, který společně s prof. Seligmannovou proložili daty z několika studií.
Kazuistika: 1. část – rozhodování o léčbě
72leté ženě byl v únoru 2023 diagnostikován karcinom v colon transversum vhodný k okamžité operaci. Patologicky se jednalo o adenokarcinom pT3N2M0, MSS, poté užívala adjuvantní léčbu na bázi 5‑FU a oxaliplatiny po dobu šesti měsíců.
V červenci 2024 došlo k rekurenci, v levém jaterním laloku se nacházely čtyři léze. Nebyly přítomny mutace RAS ani BRAF (RAS/BRAFwt), pacientka byla HER2 negativní. Zvolena byla kombinace chemoterapie (CHT; 5‑FU/irinotekan) + cetuximab.
Po čtyřech měsících žena vykazovala známky masivní odpovědi (zmenšení nádorové zátěže o 45 %), podstoupila tedy levostrannou hepatektomii a po operaci tři měsíce užívala 5‑FU.
V srpnu 2025 však došlo k progresi v lymfatických uzlinách a vytvoření peritoneálních nodulů, operace nebyla možná. Nasazena tedy byla kombinace 5‑FU/oxaliplatina + bevacizumab, ovšem bez úspěchu – nemoc okamžitě progredovala.
Možnosti pro 3. a další linie podle klinických studií
Na tomto místě přednášející odbočili a připomněli, že klinické studie fáze II/III hodnotily různé možnosti léčby ve 3. a dalších liniích. Jejich výsledky byly různorodé. Ve studii CORRECT regorafenib oproti placebu u mCRC refrakterního na léčbu zlepšil celkové přežití (OS; 6,4 vs. 5 měsíců, HR 0,77), přežití bez progrese (PFS) jen velmi nepatrně (1,9 vs. 1,7 měsíce, HR 0,49) [4]. Míra kontroly onemocnění (DCR) byla poměrně nízká, u placeba 15 % a u standardní léčby 41 %, což bylo slovy prof. Taieba přijatelné. Velmi nízká byla celková míra odpovědi na léčbu (ORR).
Studie FRESCO hodnotila fruchintinib, opět v porovnání s placebem, a to u čínských pacientů se silně předléčeným mCRC [5]. Výsledky byly o něco lepší, fruchintinib výrazněji prodloužil medián OS (mOS; 9,3 vs. 6,6 měsíce, HR 0,65) i PFS (mPFS; 3,7 vs. 1,8 měsíce, HR 0,26) a také DCR (62 vs. 12 %). ORR byla opět velmi nízká (4,7 vs. 0 %).
Mezinárodní multicentrická studie FRESCO 2 provedená ve 124 centrech ve 14 zemích pak potvrdila účinnost fruchintinibu i u jiné než čínské populace a u nemocných, kteří dříve užívali FTD/TPI a/nebo regorafenib [6]. „I zde je patrný jasný přínos,“ okomentoval přednášející prodloužení mOS (7,4 vs. 4,8 měsíce, HR 0,66) i mPFS (3,7 vs. 1,8 měsíce, HR 0,32). FRESCO 2 se stala podkladem pro registraci fruchintinibu Evropskou lékovou agenturou (EMA).
Vícečetné pokroky ve studii SUNLIGHT
Další posun přinesla studie SUNLIGHT testující kombinaci FTD/TPI + BEV oproti samotnému FTD/TPI. Přidání bevacizumabu ještě více zlepšilo mOS i mPFS, navíc prodloužilo dobu do zhoršení výkonnostního stavu (PS) ECOG na ≥ 2 (9,3 vs. 6,3 měsíce), to vše při zachování kvality života [7]. „V rámci studie SUNLIGHT bylo opravdu pozitivní, že snášenlivost této kombinace je mnohem lepší než u inhibitorů tyrosinkinázy, které v současné době používáme,“ uvedl prof. Taieb. „Existují sice léčebné režimy, které mají tuto toxicitu minimalizovat, ale i tak zůstávají toxické. Zde se jedná o velmi dobře snášenou léčbu.“ A vyzdvihl dosažení téměř 11měsíčního OS s připomenutím, že před 30 lety bylo u kolorektálního karcinomu poměrně běžné přežití 11 měsíců celkem, zatímco zde se jedná o výsledek 3. linie léčby. „Je to tedy pro naše pacienty opravdu zcela nová a velmi nadějná situace, protože to znamená, že i v třetí linii léčby je stále čas na život,“ poznamenal. Přidání bevacizumabu prodloužilo medián PFS o 3,2 měsíce (5,6 vs. 2,4 měsíce, HR 0,44). I s tímto terapeutickým režimem se ovšem pojila velmi nízká ORR, a to 6,1 procenta. Jak již bylo řečeno výše, kombinace FTD/TPI + bevacizumab v guidelines ESMO 2026 představuje současný preferovaný standard péče o pacienty s mCRC ve 3. linii léčby.
Proč umožňovat opětovné nasazení léčebné modality
Prof. Seligmannová se následně zaměřila na studie s opětovným nasazením již využité strategie léčby (rechallenge).
Multicentrická otevřená jednoramenná studie fáze II CHRONOS posuzovala rechallenge panitumumabu s využitím mutačního statusu podle cirkulující nádorové DNA (ctDNA) – konkrétně byly identifikovány mutace RAS/BRAF/EGFR, a pak podle výsledků případně opětovně nasazena anti‑EGFR protilátka panitumumab (bez CHT) [8]. Účastnili se pacienti, kteří již dříve podstoupili anti‑EGFR léčbu a absolvovali test ctDNA. „Princip je takový, že během první linie léčby anti‑EGFR látkou se u pacientů vyvinou sekundární mutace RAS, BRAF a v ektodoméně EGFR (EGFR‑ECD) a ty lze zachytit pomocí ctDNA. Teorie však zněla, že během období bez anti‑EGFR u některých pacientů tyto mutace ustoupí a někteří se po určité době v podstatě opět stanou podle ctDNA RAS wild type. A přesně to se zde stalo,“ uvedla přednášející. Do studie CHRONOS byli zařazeni pouze pacienti, u nichž nebyla v ctDNA prokázána mutace RAS. Ve studii pak znovu užívali panitumumab a ORR dosáhla 30 %. „Což je samozřejmě, jak jsme právě viděli v jiných datech, něco zcela odlišného od toho, co jsme dosud viděli v třetí linii,“ upozornila prof. Seligmannová. „Ve studii CHRONOS biomarkerem řízená rechallenge s anti‑EGFR protilátkou panitumumabem u pacientů s mCRC ukázala klinicky relevantní odpovědi. Potvrdilo se, že lze využít tekutou biopsii jako vodítko pro možnost znovunasazení anti‑EGFR léčby.“ Důležité je, že ve srovnání s některými jinými léčbami v refrakterním prostředí byla léčba velmi dobře snášena.
Z dalších studií upozornila prof. Seligmannová na dvě:
- Multicentrická randomizovaná studie fáze II CITRIC zkoumala léčbu kombinací cetuximabu a irinotekanu u pacientů vybraných na základě ctDNA [9]. Pacienti museli být negativní na mutace RAS, BRAF a EGFR‑ECD. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s cetuximabem a irinotekanem versus k léčbě podle volby investigátora. U přibližně 25 % pacientů, kteří byli původně RASwt, byl screening negativní, tj. měli mutaci. Výsledky byly poněkud smíšené – ORR činila i přes přidání irinotekanu 12,9 procenta, tj. značně méně než očekávaných 30 procent, autoři studie navíc zvolili heterogenní skupinu léků, úspěšnost léčby však přednášející označila za poměrně vysokou, zejména ve srovnání se studiemi typu „investigators’ choice“. Medián PFS nebyl statisticky významný (4,41 měsíce na kombinaci vs. 2,24 měsíce na léčbě podle lékaře, p = 0,255), je však opět výrazně nižší než například ve studii SUNLIGHT.
- V r. 2025 byla prezentována rozsáhlá německá prospektivní randomizovaná studie FIRE‑4, do níž bylo původně zařazeno 672 pacientů s RASwt mCRC a prošli dvěma randomizacemi [10]. Pacienti v ní podstoupili rechallenge cetuximabu s irinotekanem, avšak tato kombinace nepřinesla signifikantní zlepšení přežití (primární ukazatel) oproti volbě investigátora (17,6 vs. 15,1 měsíce) ani sekundárních parametrů (např. mPFS‑3 bylo 5,8 vs. 4,6 měsíce) [11].
Výsledky studií zaměřených na inhibitory EGFR tak podle přednášející dohromady přinesly zklamání a skromnou celkovou míru odpovědi napříč celou skupinou pacientů v rámci 3. linie léčby. „Možná by mohla pomoci ctDNA, ale pravděpodobně to opět nebude stačit k prodloužení celkového přežití,“ dodala s tím, že nicméně bylo pozorováno zlepšení celkového přežití ve 4. linii. „Trvalé účinky a rozsah přínosů jsou však spíše skromné,“ konstatovala prof. Seligmannová. „Mám obavu, že naše hodnocení podle RECIST zcela neodpovídá přínosům z hlediska PFS a OS a že nám možná některé z nich unikají, když používáme tento poněkud hrubý nástroj.“
Kazuistika: 2. část – odpověď na léčbu
Prof. Taieb se v návaznosti na slova prof. Seligmannové vrátil ke kazuistice pacientky.
V srpnu 2025 tedy po progresi dostala kombinaci 5‑FU/oxaliplatina + BEV („jako opakovanou léčbu oxaliplatinou, protože ji měla v adjuvantním režimu, pokud to tak můžeme říci“), avšak nemoc okamžitě progredovala.
V září 2025 proto byla nasazena kombinace FTD/TPI (Lonsurf) + BEV, která objektivně zlepšila stav pacientky. V květnu 2026, kdy probíhal workshop, terapie stále pokračovala.
Post hoc analýza SUNLIGHT – a co z ní vyplývá
Vrátil se ke studii SUNLIGHT, jejíž post hoc analýza ukázala, že 48 % pacientů dosáhlo zmenšení nádoru [12]. „Napadlo nás zkusit zjistit, zda nedochází k nějakému zmenšení, které nedosahuje prahové hodnoty, jakou stanovují kritéria RECIST,“ uvedl přednášející s tím, že možné vysvětlení se nacházelo v hloubce odezvy, ale i v tom, že někdy docházelo k časnému zmenšení nádoru (early tumor shrinkage – ETS), čímž se oddálil okamžik, kdy se u pacienta projeví pozdější nárůst objemu nádoru a kdy na karcinom zemře. Přidání BEV k FTD/TPI vede k zmenšení nádoru, byť velmi individuálnímu (od velmi malého k velmi výraznému), téměř u poloviny pacientů. „A to je důležité, protože v pozdějších fázích léčby samozřejmě nejde o chirurgické odstranění nádoru ani o imunosupresivní léčbu a tak dále, ale stále to má význam pro kvalitu života našich pacientů a také pro naši komunikaci s nimi. Protože všichni naši pacienti dávají přednost tomu, když jim ukážete, že nádor se zmenšuje, před stabilním onemocněním. I když víme, že někdy je lepší mít dlouhodobě stabilní onemocnění než krátkodobou odpověď,“ doplnil prof. Taieb.
ETS v post hoc analýze studie SUNLIGHT predikovalo statisticky významně delší OS v obou skupinách, tj. jak užívající FTD/TPI (11,2 vs. 7 měsíců bez ETS, HR 0,61), tak FTD/TPI + BEV (mOS 15,5 vs. 9 měsíců bez ETS, HR 0,39), přičemž jeho predikční schopnost byla mnohem lepší u účinnější léčby, tj. kombinace FTD/TPI s BEV. Tento nový parametr pro hodnocení citlivosti nádoru na léčbu prof. Taieb označil za velmi dobrý prognostický faktor.
Závěr
Prof. Taieb shrnul, že studie ukázaly omezené přínosy rechallenge i různých možností léčby v pozdějších liniích z hlediska přežití, přičemž predominantním výsledkem ve 3. a další linii byla stabilizace onemocnění. Dokazují, že kritéria odpovědi založená na RECIST mohou podceňovat smysluplný klinický benefit a odezvu na léčbu. „V tomto kontextu můžeme jít nad rámec RECIST a jakékoli zmenšení nádoru považovat za pozitivní vývoj pro naše pacienty.“ Post hoc analýza studie SUNLIGHT ukazuje, že časné zmenšení nádoru a hloubka odezvy dosažené kombinací FTD/TPI (Lonsurf) + bevacizumab „skutečně předpovídají dlouhodobé přežití a jsou dobrými prognostickými faktory“. „A podle mého názoru tento poznatek podtrhuje potřebu zavést ukazatele léčebné odpovědi, které jdou nad rámec RECIST a zachycují časná, trvalá a funkční zlepšení dosažitelná díky kombinované strategii, jakou představuje FTD/TPI (Lonsurf) s bevacizumabem,“ uzavřel prof. Taieb.
Zdroje:
1. Seligmann J, Taieb J. Optimizing 3L mCRC strategies: The role of tumor dynamics. Webinář. 2026‑05‑12. 2. Cervantes A, Adam R, Roselló S, et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2023;34(1):10–32. 3. Cremolini C, Chalabi M, Elez E, et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2026;37(6):759–776. 4. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al.; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo‑controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303–312. 5. Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486–2496. 6. Dasari A, Lonardi S, Garcia‑Carbonero R, et al.; FRESCO‑2 Study Investigators. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO‑2): an international, multicentre, randomised, double‑blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41–53. 7. Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al.; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine‑Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657–1667. 8. Sartore‑Bianchi A, Pietrantonio F, Lonardi S, et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022;28(8):1612–1618. 9. Vivas CS, Barrull JV, Rodriguez CF, et al. Third line rechallenge with cetuximab (Cet) and irinotecan in circulating tumor DNA (ctDNA) selected metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: The randomized phase II CITRIC trial. Ann Oncol. 2024;35(Suppl. 2):S433–S434. 10. Stintzing S, Klein‑Scory S, Fischer von Weikersthal L, et al. Baseline Liquid Biopsy in Relation to Tissue‑Based Parameters in Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Randomized FIRE‑4 (AIO‑KRK‑0114) Study. J Clin Oncol. 2025;43(12):1463–1473. 11. Weiss L, Heinemann V, Fischer von Weikersthal L, et al. FIRE‑4 (AIO KRK‑0114): Randomized study evaluating the efficacy of cetuximab re‑challenge in patients with metastatic RAS wild‑type colorectal cancer responding to first‑line treatment with FOLFIRI plus cetuximab. J Clin Oncol 2025;43(Suppl. 16):3513. 12. Taieb J, Modest DP, Fakih M, et al. Impact of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab on tumor shrinkage and depth of response in refractory metastatic colorectal cancer: analysis of the SUNLIGHT trial. Eur J Cancer. 2025;227:115644.