Originální pohledy na budoucnost diabetologie

V noblesních prostorách pražského Obecního domu se v podvečer 21. listopadu setkali zájemci o novinky v léčbě diabetu, které postupně otevírají další moderní kapitolu oboru diabetologie. Již druhý ročník odborného semináře s názvem Originální pohledy na budoucnost diabetologie byl uspořádán z iniciativy Diabetologického centra Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole a Diabetologického centra Interní kliniky FN v Plzni.

Místo setkání nemohlo být ze symbolického hlediska vybráno příhodněji: Obecní dům je významným představitelem secese, posledního univerzálního výtvarného slohu, který dokázal ovlivnit většinu projevů a věcí ve společnosti na konci 19. a začátku 20. století. Přibližně ve stejné době se začaly psát barvité dějiny diabetologie, které rovněž významně ovlivnily lidský život: v roce 1889 byl objeven vztah mezi pankreatem a inzulinem jako nezbytný základ dalšího výzkumu. Od té doby se vývoj v diabetologii nezastavil, zatímco secese byla přirozeně vystřídána jinými názorovými a uměleckými přístupy. Dodnes k nám však promlouvá v podobě zachovaných děl, stejně jako si připomínáme i významné historické milníky v diabetologii. Právě letos uplynulo 90 let od zahájení průmyslové výroby inzulinu v továrně Hoechst (dnešní Sanofi) ve Frankfurtu nad Mohanem, kde dnes stojí rozlehlé Insulin City. Právě zde u příležitosti letošního Světového dne diabetu (14. listopadu) spatřilo světlo světa inzulinové pero SoloStar s pořadovým číslem jedna miliarda. A konečně, secese může vývoj diabetologie do určité míry připomínat i v oblasti ideové. Je pro ni typická snaha o nový pohled na svět či hledání netradičních cest. Právě o nových, originálních pohledech na léčbu diabetu na semináři hovořili diabetologové MUDr. Kateřina Andělová, prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, a prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., a kardiolog prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc. Role předsedajícího se ujal prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D. Seminář svým příspěvkem otevřel prof. Haluzík (III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha). Hovořil o postprandiální hyperglykémii (PPG) jako o významném a nezávislém rizikovém faktoru mikro‑ a makrovaskulárních komplikací, ale také karcinomu pankreatu. Zdůraznil potřebu ovlivňovat zvýšenou PPG již od časného stadia diabetu pomocí tzv. prandiálních analog GLP‑1 a představil v této souvislosti vlastnosti prvního prandiálního analoga GLP‑1 s podáváním 1× denně, lixisenatidu. Lixisenatid byl Evropskou lékovou agenturou pod názvem Lyxumia schválen k používání letos v únoru. Tento léčivý přípravek kromě toho, že zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, především více ovlivňuje motilitu žaludku. Vede k většímu zpomalení evakuace žaludku, než je tomu u non‑prandiálních analog, což se projeví výraznějším snížením vzestupů postprandiální glykémie. Lixisenatid se podává jednou denně před prvním jídlem dne nebo před večeří a je indikován pro léčbu dospělých s diabetem 2. typu pro dosažení kontroly glykémie v kombinaci s perorálními antidiabetiky anebo bazálním inzulinem v případech, kdy tato opatření spolu s dietou a cvičením neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie.

Význam měření tloušťky intimy‑medie u pacientů s diabetem

Měření tloušťky intimy‑medie (IMT), tedy dvouvrstevné stěny na zadní straně karotidy, je neinvazivní vyšetření, které je snadno proveditelné u naprosté většiny nemocných. Na intimu a subintimální oblast se upírá zvýšená pozornost, protože zde probíhají procesy spojené s aterosklerózou. „Prakticky nelze najít rizikový faktor aterosklerózy, u něhož by se nedalo prokázat, že koreluje s tloušťkou intimy‑ ‑medie,“ uvedl prof. Aleš Linhart (II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha). Existuje celá řada vyšetřovacích protokolů, zpravidla velmi složitých, a vysoké přesnosti a reprodukovatelnosti měření IMT lze dosáhnout použitím automatických metod. O vztahu IMT k diabetu je k dispozici množství studií ukazujících, že u pacientů s manifestním diabetem 2. typu a mikrovaskulárními komplikacemi jsou nacházeny nejvyšší hodnoty IMT. Je zřejmé, že délka trvání diabetu má vliv na zesílení IMT. Jak ale upozornil prof. Linhart, u pacientů s inzulinorezistencí je situace složitější. V takovém případě je třeba pečlivě vyhodnotit stupeň inzulinové rezistence, navíc vždy hraje nezanedbatelnou roli asociovaná dyslipidémie, která ovlivňuje spojitost inzulinové rezistence s IMT. U pacientů s diabetem 1. typu bývá IMT větší a ukazuje se, že parametr IMT je zhoršen u pacientů léčených klasickými inzulinovými režimy ve srovnání s intenzifikovanými. „Při tloušťce intimy‑medie větší než jeden milimetr není prognóza dobrá. U žen zvyšuje kardiovaskulární riziko až pětkrát a u mužů dvakrát,“ zdůraznil prof. Linhart. IMT se často uplatňuje i jako náhradní parametr účinnosti léčby ve studiích. Snížení IMT však není pokaždé spojeno s KV benefitem, ne všechny léky, které snižují IMT, prokázaly také vliv na redukci KV příhod, a naopak, i léky, které selhaly v ovlivnění IMT, dokázaly snížit KV morbiditu a mortalitu. Tyto diskrepance jsou bohužel často obtížně vysvětlitelné. Příklad lze najít v oblasti hypolipidemické léčby. Například kombinační léčba ezetimibu se simvastatinem ve srovnání s léčbou simvastatinem samotným sice významněji snižovala koncentrace LDL cholesterolu, na IMT však měla neutrální vliv. Ve studii SHARP nicméně tato kombinace snižovala KV morbiditu u pacientů s renální insuficiencí. Ne vždy je tedy ovlivnění IMT klíčové pro redukci KV příhod, přesto platí, že IMT je důležitý prognostický faktor, jenž umožňuje stratifikaci pacientů podle rizika. IMT byla ukazatelem účinnosti léčebné intervence také ve významné studii ORIGIN, resp. její podstudii GRACE, dosud největší publikované klinické studii hodnotící účinek inzulinu na progresi aterosklerózy. V souladu se závěry studie ORIGIN, která prokázala neutrální efekt inzulinu glargin na výskyt KV příhod v souvislosti s užíváním inzulinu glargin ve srovnání se standardní léčbou za období 6,2 roku, nebyly ani v podstudii GRACE zjištěny nežádoucí účinky léčby na vznik aterosklerózy, a to během pětiletého sledovacího období. Co se týče IMT, bylo zjištěno statisticky nesignifikantní snížení progrese tloušťky intimy‑medie a. carotis – CIMT (primární sledovaný ukazatel) a signifikantní snížení v rámci sekundárních sledovaných ukazatelů ve skupině léčené inzulinem glargin ve srovnání se standardně léčenou skupinou. Pacienti léčení inzulinem glargin dosáhli výborné kontroly glykémie a bylo u nich pozitivně ovlivněno také lipidové spektrum včetně triglyceridů. Jak si však vysvětlit pozitivní ovlivnění aterosklerózy na jedné straně a neutrální vliv na výskyt KV onemocnění na straně druhé? „Na vině jsou pravděpodobně epizody hypoglykémie, jejichž výskyt byl v intenzivně léčené skupině vyšší,“ domnívá se prof. Linhart. Jak moc intenzivně tedy pacienty s diabetem léčit? Odpověď je možné hledat opět ve studii ORIGIN. „Velmi zajímavé bylo sledování následků hypoglykemických epizod. Ty byly z hlediska celkové i kardiovaskulární mortality téměř dvojnásobně horší u pacientů léčených standardně ve srovnání s pacienty léčenými intenzivně inzulinem glargin. Těsná kompenzace diabetu zpomaluje progresi aterosklerózy, ačkoli se pozitivní efekt tohoto působení zřejmě projeví až za delší dobu,“ uzavřel přednášející.

Proč být Homo sapiens glarginus?

Na téma inzulinu glargin, započaté prof. Linhartem, navázal ve své přednášce také prof. Milan Kvapil (Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole). Snažil se popsat jak příčiny vzestupu inzulinu glargin na výsluní moderní antidiabetické léčby, tak dramatické okolnosti snah o diskreditaci jeho bezpečnosti, jež byly nakonec a po zásluze vystřídány katarzí v podobě výsledků velké studie ORIGIN. Dá se říci, že uvedení inzulinu glargin vyvedlo ze slepé uličky léčebnou strategii založenou na bazálním inzulinu. Ačkoli treat‑to‑target studie (Riddle MC, 2003) srovnávající glargin s inzulinem NPH v bazálním režimu ukázala srovnatelný vliv na kompenzaci diabetu, při léčbě inzulinem glargin byl zaznamenán nižší výskyt hypoglykémií včetně závažných, což v důsledku vedlo k lepší compliance a lepším dlouhodobým výsledkům. Studie ORIGIN publikovaná v loňském roce pak přinesla několik zásadních poznatků. Ukázala, že titrace bazálního inzulinu vede k lepší kompenzaci diabetu, že celkové riziko hypoglykémie bylo u inzulinu glargin dosud nejnižší v porovnání s dosavadními velkými KV studiemi, a ukončila desetiletí trvající dohady, zda je léčba inzulinem aterogenní či nikoli a zda může způsobovat malignity. Prof. Kvapil otevřel i jinou, z pohledu praxe zajímavou problematiku srovnání inzulinu glargin s inzulinem detemir. Naposledy se o srovnání významněji pokusila studie EFFICACY, jejíž výsledky byly zveřejněny v letošním roce. Cílem studie bylo prokázat non‑inferioritu inzulinu detemir vůči glarginu u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnatelném titračním schématu a při podávání 1× denně. Non‑inferiorita inzulinu detemir se neprokázala. Terapie glarginem ve studii vedla k statisticky významnějšímu poklesu HbA1c a kompenzace diabetu (HbA1c ≤ 7 % DCC T) dosáhlo více pacientů léčených inzulinem glargin než detemirem. Vysvětlení tkví podle prof. Kvapila v potřebě jiné, mnohem vyšší dávky inzulinu detemir k dosažení srovnatelných výsledků. Mnohá česká pracoviště se podílela na observační prospektivní studii RESOLUTE, která se zaměřila na otázku, zda pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou při léčbě inzulinem detemir (v monoterapii nebo v kombinaci s perorálními antidiabetiky) budou profitovat z převedení na inzulin glargin. Pacienti převedení na glargin dosáhli lepší kompenzace za současného nižšího výskytu hypoglykémií a bez zvýšení rizika přírůstku hmotnosti. „V poslední době se diskutuje o tom, zda není lepší nahradit bazální inzulin analogy GLP‑1. Považuji úvahy tímto směrem za poněkud scestné. Nejlepší je totiž v některých případech kombinace obého, neboť tak lze nejlépe dosáhnout ovlivnění jak lačné, tak postprandiální glykémie,“ myslí si prof. Kvapil. Doplnil, že na kombinační léčbu inzulinem a analogy GLP‑1 se dosud zaměřilo jen málo studií, nicméně se zdá, že jde do budoucna o nadějnou léčebnou modalitu, ač lze předpokládat její vyšší ekonomickou náročnost.

Screening gestačního diabetu: Česko stále nemá odpovídající kritéria

Gestační diabetes (GD) vzniká v těhotenství, nejčastěji mezi 26. a 28. týdnem gravidity, a po porodu mizí. Jeho incidence se pohybuje kolem 4 %, ale uvádí se i 10 %. Mezi rizikové faktory GD patří především genetické predispozice, věk ženy nad třicet let, obezita a hypertenze. Rizika neintervenovaného gestačního diabetu jsou známá: ženě hrozí předčasný porod, riziko preeklampsie a eklampsie, porod císařským řezem. Riziko vzniku diabetu 2. typu je u žen s GD vyšší než 40 %. Plod je ohrožen celou řadou rizik, např. diabetickou fetopatií, mozkovou dysfunkcí, obezitou nebo vyšším rizikem vzniku diabetu 2. typu v pozdějším věku. V naprosté většině případů se léčba GD řeší diabetickou dietou, léčba inzulinem je nutná u méně než deseti procent žen. Pro prevenci potenciálních komplikací u matky i plodu je klíčový kvalitní screening GD a časná detekce GD – bylo zjištěno, že riziko komplikací stoupá s výší matčiny glykémie. Jak ale uvedla MUDr. Kateřina Andělová z Diabetologického centra ÚPMD v Praze, situace okolo diagnostických kritérií je nepřehledná, různé země EU mají svoje vlastní, která se mezi sebou liší. V ČR se vychází z konsensu České diabetologické společnosti (ČDS) a České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP z roku 2008. Klíčovým vyšetřením je zde tzv. jednostupňový oGTT. To znamená, že se posuzuje pouze lačná glykémie a glykémie ve 120. minutě po zátěži. MUDr. Andělová ovšem oponuje, že důležité je vyšetření glykémie také v 60. minutě. Jako lepší se proto zdá doporučený postup pro screening GD z roku 2010, který vychází z poznatků velké studie HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes, NEJM 2008). Ve studii HAPO byl GD identifikován až u 18 % žen z celkového počtu 23 000 těhotných probandek. Ukázalo se, že česká kritéria pro diagnostiku GD jsou mírnější a řada pacientek zůstává nepodchycena, což není žádoucí. Výbor ČDS proto již schválil aktualizaci diagnostických doporučení podle studie HAPO a nyní se jedná s gynekology a Českou společností pro klinickou biochemii. Snížení kritérií pro diagnostiku GD je prakticky přínosné, neboť poznatky ze studie HAPO ukazují, že zdravotní rizika vyplývající z GD jsou přítomna i u žen dosahujících nižších hodnot. „Léčba žen s gestačním diabetem, pokud je vedena důsledně, se vyplácí, a to nejen zdravotně, ale i ekonomicky,“ shrnula MUDr. Andělová, která považuje přijetí nových diagnostických kritérií GD za krok správným směrem.

Zdroj: Medical Tribune