ORION‑8: dlouhodobá účinnost a bezpečnost inklisiranu

Na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který proběhl na konci srpna v Amsterdamu, byly představeny výsledky studie ORION‑8 hodnotící dlouhodobou účinnost a bezpečnost léčby inklisiranem. Ten reprezentuje zcela nový koncept léčby, využívající přirozený interferenční mechanismus RNA v organismu. Podstatné je, že inklisiran snižuje koncentrace LDL cholesterolu o více než 50 procent, aplikuje se subkutánně jen dvakrát ročně a má nežádoucí účinky srovnatelné s placebem. Od začátku dubna tohoto roku je dostupný ambulantním specialistům v režimu zvlášť účtovaných léčivých přípravků (ZULP).

Inklisiran je v současné době v zemích Evropské unie schválen pro léčbu pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) a pacientů ve vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku, včetně osob v sekundární prevenci. Inklisiran je možné zařadit do inovativní lékové skupiny s názvem sirany. Stručně řečeno jde o inhibitor biosyntézy enzymu PCSK9 (který reguluje počet LDL receptorů na povrchu jaterní buňky) pomocí malé interferující ribonukleové kyseliny (si­RNA). Nová technologie siRNA umožňuje méně časté subkutánní podávání (zpočátku 284 mg ve dvou dávkách s odstupem tří měsíců a poté 284 mg každých šest měsíců) s potenciálně menším počtem reakcí v místě vpichu a lepší adherencí pacientů. Účinnost inklisiranu byla a stále je hodnocena v celé skupině studií programu ORION u pacientů, kteří dostávají maximálně tolerované dávky statinů a další hypolipidemika (např. ezetimib). Studie fáze III ORION‑10 a ORION‑11 sledovaly dohromady více než 3 160 pacientů s aterosklerotickým KV onemocněním (ASKVO), popř. dalšími komorbiditami, které jsou ekvivalenty ASKVO (Raal et al., N Engl J Med 2020; Ray et al., N Engl J Med 2020), a to ve srovnání s placebem. Ukázalo se, že inklisiran snížil koncentraci LDL‑C o 52, resp. o 50 procent.

Tyto výsledky byly potvrzeny ve studii fáze III ORION‑9, která prokázala snížení LDL‑C inklisiranem o 48 procent oproti placebu u 482 pacientů s heFH. Pilotní studie ORION‑2 ukázala, že inklisiran může být účinný také u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií (hoFH). Na základě těchto výsledků byla zahájena studie fáze III zahrnující 56 pacientů s hoFH (ORION‑5). Výsledky nebyly zatím publikovány. Ve studiích ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11 (dohromady více než 3 600 pacientů) nebylo s výjimkou reakce v místě vpichu u pacientů zvýšené riziko žádných nežádoucích příhod.

Jedná se tedy na základě dosud provedených studií o účinnou a bezpečnou léčbu a v současnosti se netrpělivě čeká na výsledky studie ORION‑4 (neprobíhá v ČR), která poskytne potřebná „tvrdá“ data o vlivu terapie na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Studie zahrnuje celkem 15 000 účastníků a měla by být ukončena do července 2026. I v ČR ale probíhá studie VICTORION‑2‑PREVENT, která tato data poskytne také – předpokládané ukončení studie je v říjnu 2027.

Již zmíněná studie ORION‑8 mezitím dále doplňuje sérii poznatků o inklisiranu – hodnotila jeho účinnost a bezpečnost při dlouhodobém užívání u pacientů s ASKVO či zvýšeným rizikem ASKVO, včetně osob s FH a se zvýšenými koncentracemi LDL‑C navzdory užívání standardní hypolipidemické léčby. ORION‑8 sledovala pacienty ze čtyř předchozích studií ORION‑3, ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11 po dobu dalších tří let. Primárním cílem byl podíl pacientů, kteří při užívání inklisiranu dosáhli cílových hodnot LDL‑C. Tyto cílové hodnoty byly definovány jako LDL‑C < 1,8 mmol/l (u pacientů s ASKVO) nebo < 2,6 mmol/l (u pacientů se zvýšeným rizikem ASKVO, včetně FH). Dodejme, že jde o cílové hodnoty dle starších doporučení ESC/EAS z roku 2016 (2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2016). Další sledované výsledky zahrnovaly hodnocení potenciálních nežádoucích příhod a změny koncentrací LDL‑C a dalších lipidů od začátku studie do jejího ukončení.

Studie ORION‑8 se zúčastnilo 3 274 pacientů ze 13 zemí. Průměrný věk účastníků na začátku studie byl 65 let. Jednalo se o vysoce rizikovou populaci, téměř 83 procent mělo již nějaké ASKVO. Průměrné výchozí hodnoty LDL‑C byly 2,9 mmol/l.

Na konci studie dosáhlo 78,4 procenta pacientů předem stanovených cílových hodnot LDL‑C a přibližně 90 procent pacientů dosáhlo svých celkových cílových hodnot při aspoň jedné kontrole během sledování.

Hodnoty LDL‑C se na konci studie snížily v průměru přibližně o 50 procent. Celková průměrná expozice léčbě činila 2,6 roku a celková expozice inklisiranu byla > 8 000 pacientoroků.

Bezpečnostní profil inklisiranu ve studii ORION‑8 byl v souladu s předchozími studiemi. Reakce v místě vpichu se vyskytly u 5,9 procenta pacientů ve srovnání s 8,2 procenta v rameni s inklisiranem v souhrnné analýze studií ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11.

Co důležitého studie ORION‑8 ukázala? V terénu vysoce rizikových pacientů, kteří jen obtížně dosahují cílových hodnot LDL‑C pro svou kategorii rizika, se ukázalo, že inklisiran může vést k dosažení cíle u téměř 80 procent léčených a zároveň je pacienty dobře snášen, což je důležitým předpokladem pro dlouhodobou adherenci k léčbě. Jedná se o výsledky z dosud největší provedené dlouhodobé studie s inklisiranem.