ORION‑8: dlouhodobá účinnost a bezpečnost inklisiranu
Na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který proběhl na konci srpna v Amsterdamu, byly představeny výsledky studie ORION‑8 hodnotící dlouhodobou účinnost a bezpečnost léčby inklisiranem. Ten reprezentuje zcela nový koncept léčby, využívající přirozený interferenční mechanismus RNA v organismu. Podstatné je, že inklisiran snižuje koncentrace LDL cholesterolu o více než 50 procent, aplikuje se subkutánně jen dvakrát ročně a má nežádoucí účinky srovnatelné s placebem. Od začátku dubna tohoto roku je dostupný ambulantním specialistům v režimu zvlášť účtovaných léčivých přípravků (ZULP).
Inklisiran je v současné době v zemích Evropské unie schválen pro léčbu pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH) a pacientů ve vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku, včetně osob v sekundární prevenci. Inklisiran je možné zařadit do inovativní lékové skupiny s názvem sirany. Stručně řečeno jde o inhibitor biosyntézy enzymu PCSK9 (který reguluje počet LDL receptorů na povrchu jaterní buňky) pomocí malé interferující ribonukleové kyseliny (siRNA). Nová technologie siRNA umožňuje méně časté subkutánní podávání (zpočátku 284 mg ve dvou dávkách s odstupem tří měsíců a poté 284 mg každých šest měsíců) s potenciálně menším počtem reakcí v místě vpichu a lepší adherencí pacientů. Účinnost inklisiranu byla a stále je hodnocena v celé skupině studií programu ORION u pacientů, kteří dostávají maximálně tolerované dávky statinů a další hypolipidemika (např. ezetimib). Studie fáze III ORION‑10 a ORION‑11 sledovaly dohromady více než 3 160 pacientů s aterosklerotickým KV onemocněním (ASKVO), popř. dalšími komorbiditami, které jsou ekvivalenty ASKVO (Raal et al., N Engl J Med 2020; Ray et al., N Engl J Med 2020), a to ve srovnání s placebem. Ukázalo se, že inklisiran snížil koncentraci LDL‑C o 52, resp. o 50 procent.
Tyto výsledky byly potvrzeny ve studii fáze III ORION‑9, která prokázala snížení LDL‑C inklisiranem o 48 procent oproti placebu u 482 pacientů s heFH. Pilotní studie ORION‑2 ukázala, že inklisiran může být účinný také u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií (hoFH). Na základě těchto výsledků byla zahájena studie fáze III zahrnující 56 pacientů s hoFH (ORION‑5). Výsledky nebyly zatím publikovány. Ve studiích ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11 (dohromady více než 3 600 pacientů) nebylo s výjimkou reakce v místě vpichu u pacientů zvýšené riziko žádných nežádoucích příhod.
Jedná se tedy na základě dosud provedených studií o účinnou a bezpečnou léčbu a v současnosti se netrpělivě čeká na výsledky studie ORION‑4 (neprobíhá v ČR), která poskytne potřebná „tvrdá“ data o vlivu terapie na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Studie zahrnuje celkem 15 000 účastníků a měla by být ukončena do července 2026. I v ČR ale probíhá studie VICTORION‑2‑PREVENT, která tato data poskytne také – předpokládané ukončení studie je v říjnu 2027.
Již zmíněná studie ORION‑8 mezitím dále doplňuje sérii poznatků o inklisiranu – hodnotila jeho účinnost a bezpečnost při dlouhodobém užívání u pacientů s ASKVO či zvýšeným rizikem ASKVO, včetně osob s FH a se zvýšenými koncentracemi LDL‑C navzdory užívání standardní hypolipidemické léčby. ORION‑8 sledovala pacienty ze čtyř předchozích studií ORION‑3, ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11 po dobu dalších tří let. Primárním cílem byl podíl pacientů, kteří při užívání inklisiranu dosáhli cílových hodnot LDL‑C. Tyto cílové hodnoty byly definovány jako LDL‑C < 1,8 mmol/l (u pacientů s ASKVO) nebo < 2,6 mmol/l (u pacientů se zvýšeným rizikem ASKVO, včetně FH). Dodejme, že jde o cílové hodnoty dle starších doporučení ESC/EAS z roku 2016 (2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2016). Další sledované výsledky zahrnovaly hodnocení potenciálních nežádoucích příhod a změny koncentrací LDL‑C a dalších lipidů od začátku studie do jejího ukončení.
Studie ORION‑8 se zúčastnilo 3 274 pacientů ze 13 zemí. Průměrný věk účastníků na začátku studie byl 65 let. Jednalo se o vysoce rizikovou populaci, téměř 83 procent mělo již nějaké ASKVO. Průměrné výchozí hodnoty LDL‑C byly 2,9 mmol/l.
Na konci studie dosáhlo 78,4 procenta pacientů předem stanovených cílových hodnot LDL‑C a přibližně 90 procent pacientů dosáhlo svých celkových cílových hodnot při aspoň jedné kontrole během sledování.
Hodnoty LDL‑C se na konci studie snížily v průměru přibližně o 50 procent. Celková průměrná expozice léčbě činila 2,6 roku a celková expozice inklisiranu byla > 8 000 pacientoroků.
Bezpečnostní profil inklisiranu ve studii ORION‑8 byl v souladu s předchozími studiemi. Reakce v místě vpichu se vyskytly u 5,9 procenta pacientů ve srovnání s 8,2 procenta v rameni s inklisiranem v souhrnné analýze studií ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11.
Co důležitého studie ORION‑8 ukázala? V terénu vysoce rizikových pacientů, kteří jen obtížně dosahují cílových hodnot LDL‑C pro svou kategorii rizika, se ukázalo, že inklisiran může vést k dosažení cíle u téměř 80 procent léčených a zároveň je pacienty dobře snášen, což je důležitým předpokladem pro dlouhodobou adherenci k léčbě. Jedná se o výsledky z dosud největší provedené dlouhodobé studie s inklisiranem.