Osteonekróza je při léčbě osteoporózy ojedinělá
Léky navozená osteonekróza čelisti (angl. zkratka MRONJ) je stále obávanou komplikací ze strany pacientů léčených pro osteoporózu a bývá důvodem, proč pacienti s úbytkem kostní hmoty efektivní antiresorpční léčbu odmítají. Jakkoli nelze osteonekrózu čelisti podcenit, je považována za ojediněle se vyskytující komplikaci, postihující především onkologické pacienty užívající vysokodávkované režimy antiresorpční terapie.
Osteonekróza čelisti navozená léky je poměrně závažná, byť relativně vzácná komplikace, která snižuje kvalitu života pacientů, může být mutilující a v některých případech až život ohrožující. Určitým způsobem také ovlivňuje léčbu základního onemocnění. Management MRONJ (medication‑related osteonecrosis of the jaws) stojí na dodržování principů primární, sekundární i terciární prevence – cílem totiž je, aby pacient mohl dostávat antiresorpční léčbu, protože z ní profituje vzhledem ke svému základnímu onemocnění. O problematice MRONJ se hovořilo na začátku června v Praze a Brně, a to v rámci již 13. ročníku Bone Academy, odborného semináře pořádaného a garantovaného Společností pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP. Relevantní pohled stomatologa na současná fakta a optimální management MRONJ poskytl doc. MUDr. et MUDr. Lukáš Hauer, Ph.D., ze Stomatologické kliniky LF UK a FN v Plzni.
Co je to MRONJ
Diagnostická definice MRONJ byla v minulosti pozměňována, podle kritérií AAOMS (Ruggiero et al.) z roku 2014, založených především na anamnestických a klinických kritériích, musejí být splněny všechny tři následující podmínky:
- pacient užíval či užívá antiresorpční léčbu,
- pacient má přítomnu obnaženou kost v čelisti (buď do dutiny ústní nebo zevně přes kůži, nebo jsou přítomny píštěle, přes které je nekrotická kost sledovatelná),
- léze trvají minimálně dva měsíce.
Mělo by se rovněž jednat o pacienta, který nikdy nebyl ozařován v oblasti hlavy a krku – tím se vyloučí podobné léze zvané osteoradionekrózy –, a musí se vyloučit nádorové postižení čelisti. „Podmínku trvání lézí dva měsíce není nutné dodržet, pokud je původ lézí jednoznačný. Časový údaj je důležitý zejména pro jiné situace, např. pro odlišení komplikací po extrakcích zubů,“ doplnil doc. Hauer. Za léky rizikové z pohledu vzniku MRONJ jsou dnes považovány především léky antiresorpční (bisfosfonáty druhé a třetí generace a denosumab), ale v literatuře se stále objevují nová léčiva, která jsou s MRONJ dávána do souvislosti. Jde především o léky používané u onkologických a revmatických onemocnění (např. inhibitory TNF, inhibitory mTOR, inhibitory tyrosinkináz, léky cílené na VEGF, inhibitory BRAF atd.). Podle doc. Hauera jsou ovšem důkazy omezené a je třeba opatrné interpretace. „U nás na klinice, která je spádovým pracovištěm pro zhruba milion obyvatel, jsme zaznamenali zatím jen tři pacienty s léky navozenou osteonekrózou čelisti, kteří neměli antiresorpční léčbu. V jednom případě šlo o pacientku s Crohnovou chorobou léčenou infliximabem. Jde tedy o ojedinělé případy,“ uvedl doc. Hauer. Z hlediska epidemiologického je jisté, že vznikem MRONJ jsou nejvíce postiženi onkologičtí pacienti, protože užívají vysokodávkované režimy antiresorpční terapie (jejich podíl na výskytu MRONJ je zhruba devadesátiprocentní). I tak se v praxi lze setkat s pacienty, kteří užívají antiresorpční léčbu z důvodu osteoporózy a vznikne u nich MRONJ. Podle současných údajů je jich ale méně než 0,05 procenta. „Na naší klinice vidíme v průměru tři takové případy za rok. U onkologických pacientů na antiresorpční léčbě je však incidence něco málo pod pět procent, takže vídáme i několik pacientů za týden,“ srovnal doc. Hauer. U dětí je pak výskyt MRONJ raritní, celosvětově je popsáno asi 14 případů, především u léčby osteogenesis imperfecta.
Osteonekróza téměř výhradně postihuje kosti čelistí, byť je popsána nekróza také v kosti zevního zvukovodu, ta je ale ještě vzácnější. V obou případech jde o kosti, které jsou pravděpodobně jako jediné v lidském těle exponovány zevnímu prostředí, kvůli tenké bariéře kůže nebo sliznice. U čelisti hraje roli také přítomnost zubů (jako zdroj průniku infekce do kosti). S etiologií vzniku MRONJ se pojí řada teorií, v současnosti se upřednostňuje především teorie infekční (Sven et al., Medicina Kaunas 2021). Pokud se ještě přidá např. trauma, tak lékově ovlivněná kost nemusí být schopna adekvátně reagovat a dochází k nekróze kostní tkáně.
Příznaky MRONJ mohou být různé, nekrózy mohou po určitou dobu probíhat i asymptomaticky, ale stejně tak se může objevit celá škála projevů, jako jsou bolesti, halitóza, ztráta zubů, poruchy čití v inervační oblasti některých větví trojklanného nervu, včetně poměrně závažné patologické zlomeniny dolní čelisti, záněty paranazálních dutin, záněty měkkých částí obličeje nebo krku. Jak poznamenal doc. Hauer, léze jsou prakticky vždy extenzivnější, než jak se jeví navenek při klinickém a zobrazovacím vyšetření, které bohužel není schopno určit celý rozsah nekrózy. Mohou se objevovat i kryté nekrózy, projevující se např. zánětlivými píštělemi. „Pokud stomatolog uvidí takovou píštěl, většinou předpokládá zubní příčinu – zub bývá navíc často viklavý. Dojde tedy k extrakci, ale extrakční rána se nehojí a následně dojde k odhalení kosti. Často se učiní závěr, že osteonekróza vznikla v důsledku extrakce zubu, ale může to být přesně naopak – extrakce zubu byla provedena kvůli osteonekróze, která nebyla na začátku rozpoznána,“ popsal možná diagnostická úskalí v praxi stomatologa doc. Hauer a znovu zdůraznil, že vždy je v rámci diferenciální diagnostiky třeba vyloučit nádorové postižení, zejména u pacientů, kteří už mají onkologické onemocnění v osobní anamnéze – stává se totiž, že nádor imituje MRONJ nebo může být současně přítomna osteonekróza i nádor, respektive nové metastázy. V těchto případech pomáhá histopatologické vyšetření.
Pokud jde o staging MRONJ, používá se staging AAOMS, který se nezměnil od roku 2014 (viz tabulku).
Péče o pacienty s MRONJ
Pacienty s antiresorpční léčbou lze rozdělit na nízkorizikové a na pacienty se zvýšeným rizikem. Nízkorizikový pacient je ten, který užívá antiresorpční léčbu v nízkých dávkách po dobu kratší než tři roky (typicky jde např. o ženu s postmenopauzální osteoporózou), současně by neměly být přítomny přídatné rizikové faktory, mezi něž patří souběžné užívání jiných rizikových léčiv nebo onemocnění ovlivňující imunitní systém. Přístup k nemocným je volen právě podle míry rizika. Tento přístup ovšem narušují práce publikované v posledních zhruba dvou letech. Ukazuje se, že riziko nemusí být zvyšováno konkomitantním užíváním rizikových léčiv, a stejně tak se nepotvrdilo, že by pacient, který má nějaký imunodeficit nebo imunosupresi, byl zvýšeně rizikový z pohledu vzniku MRONJ. „V praxi se nicméně stále držíme zmíněného dělení pacientů dle rizika, protože revmatologické a onkologické pacienty považujeme za zvýšeně rizikové na základě zkušeností. Stejně tak bereme jako více rizikové pacienty na kombinační terapii,“ řekl doc. Hauer.
Pokud jde o opatření v rámci primární prevence, všichni pacienti by měli předtím, než je jim antiresorpční terapie podána, mít provedeno stomatologické vyšetření včetně zhotovení přehledného snímku dutiny ústní (OPG). Cílem je vyloučit všechny infekční fokusy v čelistech. Stomatologické vyšetření také snižuje potřebu pozdějších chirurgických výkonů v dutině ústní v době, kdy už pacient antiresorpční léčbu užívá. Postup u nízkorizikových pacientů v zásadně zní: zbytečně neoddalovat zahájení antiresorpční terapie, stomatolog může paralelně provádět sanaci chrupu. U pacientů se zvýšeným rizikem je vhodné provést invazivní výkony v dutině ústní před zahájením antiresorpční léčby a zahájit ji až v momentě, kdy je v dutině ústní vše zahojeno (může být v řádu měsíců).
Sekundární prevence MRONJ se týká období, kdy pacient již antiresorpční léčbu užívá. U nízkorizikových pacientů může stomatolog postupovat jako u zdravého pacienta. Pokud se ale jedná o pacienta se zvýšeným rizikem, je nutné vyvarovat se výkonů, které postihují periost nebo kost samotnou (ovšem nikoli za cenu, že se v dutině ústní ponechají infekční ložiska). Doporučený postup říká, byť na základě slabé evidence, že pokud se u rizikových pacientů extrahují zuby, mělo by se tak dít za preventivních opatření (např. antibiotika, egalizace kosti, primární uzávěr rány). Pokud jde o vysazování antiresorpční léčby, ukazuje se, že to nemá smysl, navíc to může být rizikové z hlediska základního onemocnění. „U pacientů s osteoporózou, kteří se dostávají do zvýšeného rizika osteonekrózy čelisti a dostávají denosumab, se doporučuje, pokud to lze, načasovat chirurgický výkon doprostřed cyklu léčby. Rozhodně se nedoporučuje léčbu vysazovat,“ uvedl doc. Hauer.
Terciární prevence představuje stavy, kdy pacient již MRONJ má a měla by se léčit. Buď je indikována chirurgická léčba, nebo se volí konzervativní terapie založená na léčbě antibiotiky a doplněná méně radikálními chirurgickými výkony ze symptomatické indikace – ke kompletnímu zhojení dochází ale jen v 15–23 procentech případů. MRONJ se může vyhojit jen za podmínky, že je odstraněna nekrotická kost – buď chirurgicky, nebo se kost sama vysekvestruje a vyloučí. Pokud je zvolena chirurgická léčba, měla by být provedena co nejdříve, aby nedošlo k progresi MRONJ. U chirurgické léčby nastává zhojení ve více než 85 procentech případů, lze ji tak považovat za kurativní přístup.
Doc. Hauer také popsal, zda je vhodné dávat pacientům při dlouhodobé antiresorpční léčbě zubní implantáty. „Zavádění implantátů není kontraindikováno, byť se jedná o pacienty považované obecně za rizikové. Posuzuje se, zda implantace bude úspěšná, a také se hodnotí riziko vzniku osteonekrózy,“ uvedl. U pacientů s nízkými dávkami bisfosfonátů za účelem léčby osteoporózy je úspěšnost implantace stejná jako u zdravé populace. Podle dat se neví, jaké je u nich riziko osteonekrózy, ale předpokládá se, že malé. U denosumabu se na základě proběhlých studií ví, že u nízkých dávek je riziko MRONJ zanedbatelné. Jinak řečeno, u nízkých dávek antiresorpční léčby je úspěšnost implantace zubů vysoká, srovnatelná se zdravou populací, a riziko MRONJ je nízké. Pacient by měl ale každopádně být informován, že určité riziko existuje, byť není důvod implantáty nezavádět. U pacientů s vysoce dávkovanou léčbou, tedy nejčastěji u onkologických pacientů, data chybějí úplně. „Obecně se doporučuje jim dentální implantáty nezavádět. Na druhou stranu o to zpravidla ani nežádají, protože bojují s generalizovaným onkologickým onemocněním,“ konstatoval doc. Hauer.
MRONJ sice nepatří mezi časté komplikace antiresorpční léčby, ale pokud k ní dojde a není včas diagnostikována a léčena, může mít závažné až život ohrožující následky. Vznikem MRONJ jsou nejvíce ohroženi onkologičtí pacienti, protože užívají vysoké dávky rizikové léčby, ale ve vyšším riziku jsou i pacienti revmatologičtí a nemocní užívající souběžně více léčiv považovaných za rizikové. Klíčové je MRONJ předcházet, byť zásady prevence nejsou podpořeny silnými důkazy. Cílem je, aby pacient mohl dostávat antiresorpční léčbu, protože z ní profituje vzhledem k základnímu onemocnění.
Reference:
Ruggiero SL, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication‑related osteonecrosis of the jaw – 2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014 Oct; 72(10):1938–1956. doi: 10.1016/j.joms.2014.04.031.
Ruggiero SL, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on Medication‑Related Osteonecrosis of the Jaws –
2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022 May; 80(5):920–943. doi: 10.1016/j.joms.2022.02.008.
