PALOMA: u metastatického ER+/HER2– nádoru prsu je lepší mít holuba v hrsti

„Prognóza žen s karcinomem prsu se v posledních letech výrazně zlepšila, hlavně u některých podskupin pacientek. Dlouho se však nic nedělo u nemocných s pozitivitou hormonálních receptorů a metastatickým postižením. Zdá se však, že jsme našli vhodného partnera do kombinace, jenž by pomohl zvrátit rezistenci na hormonální terapii a prodloužit účinnost. Je jím palbociclib, který je nejen dostatečně efektivní, ale zároveň nezvyšuje toxicitu.“

Tímto konstatováním uvedla MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., primářka Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně (MOÚ), satelitní sympozium společnosti Pfizer, kterým provázela a jež bylo součástí XLI. brněnských onkologických dnů.

Jak připomněla v první přednášce doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, palbociclib je selektivní inhibitor cyklin‑dependentních kináz 4 a 6 (CDK4/6), které jsou klíčové z hlediska regulace buněčného cyklu, především jeho přechodu z fáze G1 do fáze S. „Ukázalo se, že představují významný ‚driver‘ dělení nádorových buněk. Jejich inhibice proto vede k zbrzdění růstu a rozvoje nádoru,“ vysvětlila s tím, že zvlášť dobře funguje synergie mezi inhibitory CDK4/6 a hormonální léčbou, proto je daná kombinace nejvhodnější právě u subpopulace žen s hormonální dependencí.

Účinnost napříč všemi stratifikovanými podskupinami…

U pacientek s metastatickým ER+/ HER2– karcinomem prsu byl tedy palbociclib testován v klinickém programu PALOMA, kde vedl v první i druhé linii ke statisticky významnému, přibližně dvojnásobnému prodloužení přežití bez progrese (PFS).

Do randomizované otevřené studie fáze II PALOMA‑1 bylo zařazeno 165 dosud neléčených postmenopauzálních žen, které byly randomizovány k podávání palbociclibu (125 mg denně po dobu tří týdnů s následnou týdenní pauzou) + letrozolu (2,5 mg denně), nebo placeba + letrozolu. „Přestože se jednalo o klinické hodnocení fáze II, jeho výsledky byly tak ohromující, že byl palbociclib v únoru 2015 schválen v této indikaci americkým FDA ve zrychleném řízení,“ zdůraznila doc. Tesařová. V rameni s kombinovanou terapií byl totiž zaznamenán medián PFS (primární cíl) 20,2 měsíce, zatímco v rameni placebovém 10,2 měsíce (HR = 0,488; p = 0,0004). Ukázalo se rovněž, že přidání palbociclibu k letrozolu vedlo k významnému prodloužení času do první následné chemoterapie v porovnání s monoterapií letrozolem – medián 280 versus 119 dnů. Objektivní, resp. celkové klinické odpovědi pak dosáhlo 43 versus 33 procent žen (populace ITT), resp. 81 versus 58 procent ve prospěch palbociclibu.

„Velmi příznivé závěry první studie potvrdila také randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III PALOMA‑2, která měla podobné uspořádání včetně primárního cíle,“ uvedla doc. Tesařová. Zahrnuto bylo 666 postmenopauzálních žen s pokročilým nebo metastatickým ER+/ HER2– karcinomem prsu, které byly stratifikovány podle lokalizace onemocnění (viscerální, neviscerální), intervalu od konce (neo)adjuvantní léčby do recidivy nádoru (de novo metastazování, ≤ 12 měsíců, > 12 měsíců) a předchozí (neo)adjuvantní hormonální terapie (ano, ne). Prokázáno bylo zlepšení PFS při podávání palbociclibu s letrozolem oproti letrozolu samotnému – medián 24,8 versus 14,5 měsíce (HR = 0,58; p < 0,000001). Podle nezávislého hodnocení byly výsledky ještě lepší, konkrétně medián 30,5 versus 19,3 měsíce (HR = 0,65; p = 0,0005). „Dva a půl roku do progrese je skutečně úctyhodná doba. Přínosy kombinované léčby v PFS byly navíc konzistentní napříč všemi stratifikovanými podskupinami žen. Neexistuje tedy subpopulace pacientek, která by z podávání palbociclibu netěžila,“ konstatovala doc. Tesařová s tím, že přínos palbociclibu byl pozorován také v případě sekundárních cílů. Objektivní odpovědi dosáhlo 42 versus 35 procent pacientek (populace ITT; OR = 1,4; p = 0,03), celkové klinické odpovědi 85 versus 70 procent (OR = 2,39; p < 0,0001).

… a to i ve druhé linii léčby

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III PALOMA‑3 pak byla zacílena na léčbu pokročilého ER+/HER2– karcinomu prsu ve 2. linii. Zařazeno bylo 521 pre‑, perinebo postmenopauzálních žen, u nichž došlo k progresi onemocnění po endokrinní terapii; probandky byly randomizovány k podávání palbociclibu + fulvestrantu (500 mg intramuskulárně v den 1 a 15 během 1. cyklu, poté v den 1 během 28denních cyklů) nebo placeba + fulvestrantu. Stratifikovány byly podle senzitivity na předchozí hormonální léčbu, menopauzálního stavu a přítomnosti viscerálních metastáz. Kombinace s palbociclibem opět vedla k více než dvojnásobnému prodloužení mediánu PFS oproti monoterapii fulvestrantem, konkrétně 11,2 versus 4,6 měsíce (HR = 0,497; p < 0,00001), přičemž nebyla znevýhodněna žádná ze sledovaných podskupin pacientek. Objektivní, resp. celková klinická odpověď byla zaznamenána u 19 versus 9 procent nemocných (populace ITT), resp. u 67 versus 40 procent.

„Všechny tři studie PALOMA vykázaly konzistentní výsledky účinnosti palbociclibu v kombinaci s hormonální terapií, s dopadem na statisticky signifikantní prodloužení doby do progrese pokročilého ER+/HER2– karcinomu prsu,“ shrnula doc. Tesařová a dodala: „Mimochodem, paloma znamená ve španělštině holoubek. Takže pokud bychom parafrázovali známé české přísloví, můžeme v případě palbociclibu říci, že se někdy vyplatí mít onoho holoubka raději v hrsti než na střeše. Tedy že se vyplatí nečekat na výsledky klinických hodnocení s jinými přípravky, které jsou zatím vzdáleny.“

Neutropenie je reverzibilní a dobře ovlivnitelná

Managementem toxicity a kvalitou života při terapii palbociclibem se v dalším vystoupení zabývala MUDr. Markéta Palácová z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ v Brně. Ve všech třech studiích PALOMA patřila k nejčastějším nežádoucím účinkům neutropenie s výskytem v 70–80 procentech případů, přičemž stupeň 3–4 byl zaznamenán u 55–65 procent nemocných. V menším procentu pak byly hlášeny leukopenie (40–50 procent), anémie (25–35 procent) a trombocytopenie (15–20 procent). „Ostatní komplikace byly podstatně méně časté a v mírné formě,“ dodala MUDr. Palácová. Léčbu palbociclibem z důvodu nežádoucích účinků přerušilo 13 procent žen ve studii PALOMA‑1, sedm procent v PALOMA‑2 a čtyři procenta v PALOMA‑3.

Jak dále zdůraznila, neutropenie vznikající v důsledku podávání palbociclibu je zásadně odlišná od té, která je způsobena chemoterapií. Při ní totiž dochází k poškození DNA a apoptóze proliferujících prekursorů neutrofilů, tudíž i zotavování trvá déle. „Naproti tomu u pacientek léčených palbociclibem se objevuje pouze zástava buněčného cyklu, nikoli smrt neutrofilních prekursorů, takže i reverzibilita je rychlejší. A to je zcela klíčové,“ vysvětlila MUDr. Palácová s tím, že u nemocných léčených chemoterapií se neutropenie objevuje dříve a je častěji závažnějšího stupně.

Připomněla dále, že neutropenie je závislá na dávce palbociclibu (čím nižší, tím nižší toxicita) a že nejvýraznější pokles absolutního počtu neutrofilů bývá detekován okolo 21. dne od zahájení terapie. Hodnota se ovšem rychle upravuje a v průběhu následujících cyklů se nezhoršuje. To potvrdily i výsledky studie PALOMA-3, kdy při dlouhodobé léčbě palbociclibem nedocházelo k narůstající závažnosti neutropenie a medián času do nástupu první epizody této hematologické toxicity činil 15 dnů. Pancytopenie se vyskytovala výjimečně, febrilní neutropenie velmi vzácně.

Základní doporučená dávka palbociclibu je 125 mg denně, v případě toxicity je potřeba dávku redukovat na 100, ev. 75 mg. „Pokud pacientka netoleruje ani tuto nejnižší dávku, pak se v léčbě pokračovat nedoporučuje,“ upřesnila MUDr. Palácová a dodala, že na základě výsledků klinických studií vznikl algoritmus pro monitoraci hematologické toxicity a případnou redukci dávky palbociclibu. Před zahájením léčby a na začátku každého cyklu (den 1) je nutno zkontrolovat krevní obraz, v prvních dvou cyklech ještě vždy v jejich polovině, tzn. v den 14. „Pokud je v tento den zjištěna neutropenie stupně 3, tedy hodnota neutrofilů v rozmezí 0,5 až méně než 1 × 109/l, je doporučeno zkontrolovat krevní obraz ještě 21. den cyklu – a to s ohledem na možný rozvoj neutropenie stupně 4, která vyžaduje v dalším cyklu snížení dávky,“ vysvětlila MUDr. Palácová.

U nehematologických toxicit stupně 1–2 úprava dávky palbociclibu nutná není, v případě vyššího stupně, který přetrvává i navzdory farmakoterapii, je potřeba léčbu přerušit do úpravy příznaků, poté ji lze znovu zahájit s nižší dávkou.

Lepší kvalita života a méně bolesti

Krátce se MUDr. Palácová zmínila o hodnocení kvality života pacientek zařazených do studie PALOMA-3. Využit byl dotazník pro onkologicky nemocné EORTC QLQ‑C30, který je zaměřen na celkové hodnocení kvality života včetně funkčních parametrů, symptomů (únava, nevolnost/ zvracení, bolest) a dalších aspektů, jako jsou dušnost, poruchy spánku, ztráta chuti k jídlu, obstipace či průjem. Pacientky dále vyplnily dotazník speciálně věnovaný karcinomu prsu EORTC QLQ‑BR23, jenž je mj. věnován body image, sexuálním funkcím, nežádoucím účinkům systémové terapie nebo symptomům v oblasti prsu a horní končetiny. Dotazníky byly hodnoceny pouze tehdy, pokud byly vyplněny na počátku terapie a alespoň jednou v jejím dalším průběhu.

„Interim analýza ukázala, že přidání palbociclibu do kombinace s fulvestrantem u žen s ER+/HER2– metastatickým karcinomem prsu bylo asociováno se signifikantně vyšší celkovou kvalitou života, delší dobou do jejího zhoršení a s významným zlepšením v emoční oblasti,“ uvedla MUDr. Palácová. Prokázán byl rovněž statisticky signifikantně pozdější nástup zhoršení bolesti – o více než pět měsíců v porovnání s monoterapií fulvestrantem (8 versus 2,8 měsíce; p < 0,001). Závěrem konstatovala, že právě parametr kvality života zařadila Evropská společnost klinické onkologie do metodiky hodnocení přínosu inovativních přípravků ESMO‑MCBS.

Palbociclib v (modelových) kasuistikách

V poslední části sympozia MUDr. Petráková nastínila dvě modelové kasuistiky s ohledem na zvažování léčby ER+/ HER2– metastatického karcinomu prsu. V první se jednalo o 65letou pacientku v dobré kondici s nově diagnostikovaným nádorem levého prsu (pT2N1M1), grade 2, imunohistochemicky ER 100 %, PR 50 %, Ki‑67 27 %. Detekovány byly dvě plicní metastázy o velikosti 1 a 2 cm a rovněž metastázy skeletu. Žena byla v dobrém výkonnostním stavu (PS 0), bez závažnějších komorbidit, s krevním obrazem i biochemickým vyšetřením v normě. „Jakou léčbu byste zvolili, pokud byste nemuseli brát v potaz omezení pojišťoven a úhradové dodatky?“ položila řečnickou otázku MUDr. Petráková.

Uvedla, že zvažovat lze terapii inhibitory aromatázy (v porovnání s tamoxifenem prodlužují PFS na cca devět měsíců) nebo fulvestrantem, který ve studii FALCON vedl k významně delšímu PFS oproti anastrozolu, ovšem pouze u nemocných bez viscerálních metastáz. „Takže v případě naší pacientky s plicním postižením bych tuto terapii nepodávala,“ komentovala MUDr. Petráková. Upozornila také na metaanalýzu šesti klinických studií srovnávajících chemoterapii s hormonální léčbou u žen s metastatickým nádorem prsu. „Při podávání chemoterapie byla zaznamenána větší léčebná odpověď, nicméně tu u naší pacientky, jež byla asymptomatická a měla drobné plicní metastázy, tolik nepotřebujeme. Navíc rozdíl v celkovém přežití v metaanalýze prokázán nebyl,“ upřesnila a dodala: „Osobně bych tedy volila kombinaci palbociclibu s letrozolem, protože ve studii PALOMA-2 zaznamenala signifikantní prodloužení přežití bez progrese oproti samotnému inhibitoru aromatáz – 24,8 versus 14,5 měsíce. To je neoddiskutovatelný výsledek.“

Ve druhé modelové kasuistice představila MUDr. Petráková 61letou pacientku v dobré kondici, u níž byl v roce 2010 diagnostikován karcinom levého prsu (pT2N1M0), grade 2, imunohistochemicky ER 100 %, PR 10 %, Ki‑67 36 %. Podstoupila parciální mastektomii s disekcí axily, adjuvantní chemoterapii a poté byla dva roky léčena inhibitorem aromatázy. Následně došlo k relapsu (PS 1) – difuznímu postižení jater, uzlin mediastina a nadklíčku. Žena si nově stěžovala na chrapot (útlak n. recurrens), krevní obraz a bilirubin byly v normě, ale měla vyšší hodnoty transamináz.

„U této pacientky, která je symptomatická, je stěžejní navodit rychlou léčebnou odpověď. Podle studie BOLERO-2 bychom mohli zvažovat podání exemestanu s everolimem, kde však objektivní odpovědi dosáhlo 12 procent žen. Ve studii PALOMA-1 to bylo 55 procent při podání kombinace palbociclibu s letrozolem u pacientek s měřitelnými lézemi, nicméně doba do nástupu odpovědi byla 112 dní. Proto bych u naší nemocné volila chemoterapii, která vede k rychlé redukci nádorové masy, a poté hormonální léčbu,“ komentovala MUDr. Petráková.

Na závěr nastínila případ pacientky, která je sedm let léčena pro metastatické onemocnění karcinomu prsu s postižením jater, mediastina a skeletu a v loňském roce absolvovala již sedmou linii terapie. „V režimu zvláštního dovozu jsme měli možnost ji začít léčit palbociclibem v kombinaci s tamoxifenem, po třech měsících došlo ke klinickému zlepšení i ústupu potíží se zvládnutelnou toxicitou. Žena už je na této léčbě déle než rok a stále v dobré kondici,“ shrnula MUDr. Petráková.

Zdroj: MT