Podpůrná léčba v onkologii hraje stále větší roli
Součástí letošních Jihočeských onkologických dnů bylo i sympozium společnosti TEVA. Dominovala mu tematika podpůrné léčby, ať už šlo o využití růstových faktorů v prevenci febrilní neutropenie nebo léčbu bolesti prostřednictvím bukálních tablet s fentanylem. Diskutovalo se zde i o optimalizaci chemoterapie prostřednictvím lipozomálního doxorubicinu.
„Se závažnou neutropenií jako nežádoucím účinkem chemoterapie se setkáváme, ale spíše bych řekla, že jsme se setkávali, dokud jsme nezačali používat filgrastim či pegfilgrastim. Záhy jsme zjistili, že tyto léky je lepší podávat v primární profylaxi – má to své nesporné výhody jak pro lékaře, tak pro pacienta,“ otevřela v jednom z úvodních videovstupů první téma doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP.
Prevence neutropenie jako cesta k dodržení dávkové intenzity
Blíže se na tuto problematiku zaměřila MUDr. Dagmar Brančíková, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Vyselektovat onkologické pacienty, kteří by potřebovali podpůrnou léčbu růstovými faktory, lze podle doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Výběr závisí na režimu chemoterapie. Mezi cytostatika s vysokým rizikem febrilní neutropenie (20 %) patří antracykliny, topotekan či platinové deriváty – etoposid, docetaxel. Naproti tomu jsou režimy s nízkým rizikem neutropenie (pod 10 %). Jde o režimy s vepesidem nebo perorální CMF (cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil), u kterých se riziko neutropenie zpravidla proaktivně nezohledňuje. „Ve skupině režimů se středním rizikem neutropenie (10–20 %) se řídíme celkovým stavem pacienta a dalšími rizikovými faktory neutropenie,“ uvedla MUDr. Brančíková. Mezi tyto faktory patří anamnéza febrilní neutropenie, neutropenie trvající déle než sedm dní, nedostatečnost jater nebo ledvin, věk nad 65 let, rozsáhlá nádorová nálož atd. Mezi diagnózy, kde se v onkologické léčbě nejčastěji používají chemoterapeutické režimy s vysokým rizikem vzniku febrilní nebo závažné neutropenie, patří karcinom prsu, lymfomy, malobuněčný i nemalobuněčný karcinom plic a karcinom děložního čípku.
V roce 2017 byla na kongresu SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) prezentována metaanalýza 25 studií, které dohromady zahrnuly více než 30 000 pacientek s karcinomem prsu. Sledovala dávkovací režim chemoterapie, jeho dodržení a vliv na rekurenci onemocnění a mortalitu. Srovnávala výsledky tzv. dose dense režimu, resp. dvoutýdenního intenzifikovaného režimu oproti konvenčnímu třítýdennímu, a to z hlediska desetiletého přežití a rekurence onemocnění. Ukázalo se, že v desetiletém přežití je rozdíl 4,3 procenta ve prospěch intenzifikovaného režimu, což podle MUDr. Brančíkové v absolutních počtech představuje obrovské číslo. U rekurence onemocnění a desetileté mortality z důvodu diseminace nádoru je to rozdíl 2,8 procenta. „Z toho vyplývá, že pokud budeme užívat chemoterapii v adjuvanci u pacientek s karcinomem prsu, pak by se měl užít intenzifikovaný režim,“ uvedla MUDr. Brančíková. Největším rizikem takové léčby je neutropenie, především pak febrilní. Jakmile je přitom potřeba kvůli neutropenii významněji snížit dávky cytostatik, výsledky adjuvantní terapie se horší. Všechny chemoterapie podávané ve dvoutýdenním režimu mají riziko neutropenie kolem 35 procent, což je jednoznačná indikace k primární profylaxi febrilní neutropenie růstovými faktory. V retrospektivní studii, ve které byl sledován efekt redukce dávky chemoterapie na celkové přežití, byl už po 2,5 letech patrný rozdíl ve skupině s dávkou redukovanou na 65 procent a méně oproti skupině s plnou dávkou chemoterapie, v čase se prohluboval. Z toho vyplývá, že je potřeba nejen dodržet intervaly a počet dávek, ale i celkovou plánovanou dávku CHT, která by měla být alespoň 85 procent. Jinými slovy, pokud se rozhodneme pro adjuvantní léčbu, měl by ji pacient podstoupit celou a v plných plánovaných dávkách. Podáváme‑li chemoterapii s kurativním záměrem, musíme se snažit dodržet interval i dávku. Z přehledu randomizovaných kontrolovaných studií s primární profylaxí růstovými faktory vyplývá, že podávání růstových faktorů v primární profylaxi bylo spojeno s dodržením dávkování chemoterapie u 95 procent pacientů. V kontrolním rameni to pak bylo kolem 80 procent.
MUDr. Brančíková zmínila také studii LEOS, která hodnotila vliv lipegfilgrastimu v klinické praxi právě na dodržení plánované dávkové intenzity podávané chemoterapie u dospělých pacientů s různými typy nádorů (prsu, lymfomem, karcinomem plic, ovarií, prostaty) léčených cytotoxickou chemoterapií. Většinou se jednalo o terapii adjuvantní nebo první linii paliativní léčby, celkem bylo zařazeno 1 339 pacientů, jejich průměrný věk byl 58 let, celkově byli v dobrém výkonnostním stavu, 95 procent z nich mělo pro febrilní neutropenii nejméně jeden rizikový faktor. Lipegfilgrastim (Lonquex) byl podáván v primární nebo sekundární (v modifikované dávce) profylaxi neutropenie. Febrilní neutropenie byla příčinou odložení, vynechání nebo redukce dávky chemoterapie/ radioterapie u jednoho procenta pacientů s podanou primární profylaxí lipegfilgrastimem. Výskyt neutropenie 3. a 4. stupně byl příčinou vynechání, redukce nebo odložení dávky CHT pouze u 2,2 procenta pacientů, kterým byl podán lipegfilgrastim v primární profylaxi FN, a 5,5 procenta pacientů užívajících ho v sekundární prevenci. Snížilo se i použití protiinfekčních léků. Tato studie tedy jednoznačně potvrdila efektivitu podávání růstových faktorů v prevenci neutropenie závažného stupně a febrilní neutropenie. Nežádoucí účinky růstových faktorů jsou předvídatelné, celkem 21,6 procenta pacientů hlásilo alespoň jeden nežádoucí účinek, nejčastěji bolesti v kostech, bolesti svalů, kloubů a zad, méně často se vyskytuje horečka, i přesto je lék dobře snášen. Pokud se tak onkolog rozhodne pro razantní chemoterapii, není důvod váhat s podpůrnou léčbou růstovými faktory.
Na konci této části setkání se hosté vyjadřovali k otázce, jestli je důležitějším cílem podávání lipegfilgrastimu v prevenci neutropenie, nebo dodržení dávkové intenzity chemoterapie. Shodli se na tom, že význam dodržení dávkové intenzity je vyšší u adjuvantních a kurativních režimů než u paliativních režimů. Doc. Prausová dodala, že pacienti léčení paliativní chemoterapií už jsou často předléčeni chemoterapií v minulosti a rezervy jejich kostní dřeně jsou touto předchozí léčbou omezené. I to může mít význam i při plánování další chemoterapie a podpůrné léčby růstovými faktory.
Self‑management chronické bolesti vede k lepší kontrole bolesti a větší spokojenosti pacientů
Léčba nádorové bolesti je stěžejní součástí podpůrné léčby v onkologii. Management nádorové bolesti se stal tématem druhé přednášky, které se ujal MUDr. Lukáš Pochop z Masarykova onkologického ústavu v Brně. Bolest je jedním z nejčastějších a nejobávanějších symptomů nádorových onemocnění, téměř třetina onkologických pacientů přitom nemá bolest dostatečně léčenou. Cílem léčby přitom nemusí být, aby byl pacient bez bolesti, ale aby se bolest dostala pod kontrolu a nemocný mohl normálně fungovat. Neléčená bolest má zásadní negativní vliv na kvalitu života, zvládání nemoci a compliance k onkologické léčbě. Je nutné se nemocného aktivně ptát. Bolest, kterou nezjistíme, obvykle neléčíme. Bolest, kterou dobře nezhodnotíme, obvykle léčíme špatně. Proto existují různé systémy hodnocení bolesti. Je důležité znát lokalizaci, charakter, intenzitu bolesti a časový průběh intenzity bolesti. Ta často kolísá v čase, zvláštní pozornost zaslouží tzv. průlomová bolest. Intenzita bolesti často koreluje s negativním vlivem bolesti na denní aktivity a kvalitu života, je důležitým kritériem pro volbu léčebného postupu. Pokud nám pacient na léčbě kombinací fentanyl + metamizol řekne, že trpí bolestmi o intenzitě 8/10, může to vést ke zkratkovitému rozhodnutí stávající léčbu pouze navýšit. Pokud se ale zeptáme, kdy se tato bolest objevuje, jak dlouho trvá, kolik epizod bolesti probíhá za den, mohou se odpovědi lišit. U pacienta, který má bolesti v noci, ale přes den ho bolest nelimituje, může být řešením navýšení analgoterapie navečer, případně přidání dalšího přípravku navečer. Pacient, který trpí průlomovou bolestí, bude profitovat z tzv. záchranné terapie, která má rychlý nástup účinku, dobrou účinnost, jednoduché a bezpečné podání, dobrou kontrolu dávky a je dostupná. V ideálním případě svou farmakokinetikou „kopíruje“ průběh epizody zhoršení bolesti. Pro takové situace jsou k dispozici transmukózní formy fentanylu (bukální tablety, sublingvální tablety, nosní sprej, bukální film), které mají nástup účinku do deseti minut a dosahují plného účinku za patnáct až dvacet minut. Pro srovnání – klasické přípravky, jako je morfin p.o. nebo tramadol kapky/ kapsle, mají nástup do plného účinku v rozmezí 45 až 60 minut; morfin s.c. má sice rychlý nástup účinku (15– 20 minut), ale je problematický pro domácí a ambulantní užití.
Effentora je fentanyl ve formě bukálních tablet, bezpečný a účinný v managementu průlomové bolesti. Vyrábí se v široké škále dávek 100 až 800 μg. Aplikace této lékové formy je pro nemocného snadná, v kontrastu s tím například užití nosního spreje může být pro pacienty se zhoršenou motorikou problematické. Navíc je tableta zpracována unikátní technologií ora vescent, díky níž pacient cítí, jak se tableta rozpouští. Je si tak zcela jist, zda lék užil správně. Spolknutí podané tablety totiž výrazně prodlužuje rychlost nástupu účinku – někdy až o desítky minut. Tak jako u jiných léků, i dávkování tohoto přípravku je potřeba individuálně nastavit dle odpovědi. Na závěr dr. Pochop poznamenal, že self‑management chronické bolesti vede k lepší kontrole bolesti, větší spokojenosti pacientů a potažmo i obsluhujících lékařů.
Lipozomální doxorubicin je výrazně méně kardiotoxický než konvenční antracykliny
Přednáškou o lipozomálním doxorubicinu – přípravku Myocet přispěla prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. Antracykliny se používají v onkologii od 60. let a dodnes mají významné místo. V léčbě karcinomu prsu jsou součástí většiny režimů adjuvantní chemoterapie, vynechávají se u pacientek s velmi nízkým rizikem, u pacientek, kterým postačuje hormonální terapie, nebo u nemocných s kontraindikací antracyklinů. Podle některých studií je léčba karcinomu prsu antracykliny dokonce efektivnější než léčba taxany. Nicméně obecně platí, že čím je léčba účinnější, tím má více nežádoucích účinků. U antracyklinů je to především myelotoxicita a kardiotoxicita. Nejzávažnějším následkem léčby antracykliny je srdeční selhání, které je nevratné, pacient umírá na stav podobný kardiomyopatii a neexistuje jiná léčba kromě transplantace srdce. V rámci prevence rozvoje kardiomyopatie se v praxi sleduje kumulativní dávka jednotlivých antracyklinů a pravidelně se kontroluje srdeční funkce echokardiograficky. Naději na řešení dilematu spojeného s používáním antracyklinů přináší vývoj léků, které by si zachovaly účinnost, a přitom nebyly tak toxické. Takovou možnost nabízí lipozomální doxorubicin. Má technologickým postupem upravené vlastnosti tak, že je zásadně snížena jeho kardiotoxicita. Díky tomu je ho možné používat v léčbě déle, což je vítané třeba v paliativní léčbě, kde občas narážíme na skutečnost, že léčba funguje, přesto je potřeba ji změnit, protože už byla vyčerpána maximální kumulativní dávka.
Dále se prof. Tesařová věnovala definici, kdy a u koho jsou antracykliny v léčbě karcinomu prsu vhodné. V adjuvantní léčbě karcinomu prsu se používají jak u premenopauzálních, tak u postmenopauzálních žen. Na základě molekulárního testování lze vytipovat pacientky, u kterých bude terapie antracykliny efektivní. Byly by to pacientky s HER2 pozitivitou, většina z nich je ale nyní přednostně léčena biologickou léčbou v kombinaci s docetaxelem a taxany; dále to jsou pacientky s overexpresí topoizomerázy II α, centromerou chromozomu 17, mutací TP53 či BRCA1 pozitivitou. Lipozomální doxorubicin je indikován v 1. linii léčby, indikační kritéria splňují pacientky HER2 pozitivní léčené de novo, dále pacientky s hormonální pozitivitou a pokročilým onemocněním s hrozící viscerální krizí, a nakonec pacientky s triple negativním karcinomem, které generalizovaly. „Pokud na antracykliny myslíme hned od začátku, je léčba nejúčinnější, funguje ale i v pozdějších fázích paliativní léčby. Dosáhneme‑li parciální nebo kompletní remise metastatického onemocnění, dáváme pacientovi naději na nejdelší přežití v metastatické fázi,“ uvedla prof. Tesařová. Metaanalýza z roku 2015 porovnávala výsledky léčby karcinomu prsu klasickými antracykliny a lipozomálním doxorubicinem, pacientky léčené lipozomálním doxorubicinem odpovídaly na léčbu lépe, ale rozdíly nebyly statisticky významné, stejně jako celkové přežití. Signifikantně delší byla doba do progrese ve skupině léčené lipozomálním doxorubicinem oproti skupině užívající konvenční doxorubicin, významně nižší byla kardiotoxicita lipozomálního doxorubicinu. Antracykliny mají své místo i v paliativní terapii, využívají se i v případě, že už byly použity v adjuvantní léčbě. „Konkrétní přípravek a počet cyklů chemoterapie volíme podle dosavadní kumulativní dávky antracyklinů, nezapomínáme na ECHO kontroly, a to i v případě, že máme možnost použít lipozomální doxorubicin,“ uvedla prof. Tesařová a zmínila, že poměrně častým nežádoucím účinkem léčby antracykliny je alopecie. Některé již delší dobu léčené ženy se kvůli tomu brání agresivní léčbě, zatímco na počátku léčby, kdy mají strach z diagnózy a jejích komplikací, jí bývají nakloněny více. I přesto, že je pro mnoho pacientek dostupná moderní léčba např. inhibitory CKD 4/6, zůstává podle prof. Tesařové skupina pacientek, pro které jsou antracykliny nadějí, která jim může významně prodloužit život do progrese onemocnění.
Zdroj: MT