Poruchy funkce štítné žlázy a kardiovaskulární riziko

Souhrn

Nejen plně vyjádřené, ale i subklinické funkční tyreopatie přinášejí postiženým významná kardiovaskulární rizika. Zatím zůstává nejasné, zda léčba subklinických funkčních tyreopatií tato rizika snižuje. Nesprávně indikovaná nebo nesprávně vedená léčba - především předávkování tyreoidálními hormony u osob vyššího věku - může mít pro pacienty negativní důsledky. Základem racionální léčby je přesná diagnostika včetně určení etiologie subklinického onemocnění. Léčba by měla být indikována individuálně, s přihlédnutím k věku a dalším okolnostem, a pacienti by měli být vždy sledováni. U osob starších 80 let bychom se měli vyhnout předávkování levotyroxinem a častěji přistoupit k léčbě subklinické hypertyreózy.

Klíčová slova: subklinická hypotyreóza
- subklinická hypertyreóza
- tyreoidální stimulační hormon
- kardiovaskulární riziko

Summary

Overt and subclinical thyroid dysfunctions are associated with significant cardiovascular risks. However, whether the treatment of subclinical thyroid dysfunction reduces the cardiovascular risk remains unclear. On the contrary non-reasoned treatment and levothyroxine overdose may have negative consequences, especially in the elderly. Correct diagnosis including determination of etiology is always the precondition for effective treatment. The treatment is always individual with respect to age and other circumstances and the patients should be followed up. Levothyroxine overtreatment should be avoided and subclinical hyperthyroidism should be more frequently treated in patients over 80 years.

Key words: subclinical hypothyroidism
- subclinical hyperthyroidism
- thyroid stimulatory hormone
- cardiovascular risk

_________________________________________________________________________________________________________________

Tyreopatie patří mezi nemoci masového výskytu. Prevalence hypotyreózy se udává v rozmezí 3-5 %, hypertyreózy 0,2-1 % a tyreoidálních uzlů až 30-40 % u žen nad 50 let. Výskyt je častější u žen než u mužů (6-8 : 1), stoupá s věkem (až 10-15 % u žen nad 70 let) a je významně ovlivněn zásobením jódem v dané geografické oblasti a také genetickou výbavou populace. Přibližně stejně časté jako rozvinuté (manifestní, plně vyjádřené) tyreopatie jsou jejich subklinické formy.

Je zřejmé, že případná kardiovaskulární a jiná zdravotní rizika s nimi spojená ohrožují významnou část populace. Zatímco u manifestních forem není o negativním vlivu na kardiovaskulární systém pochyb, u subklinických forem je význam kardiovaskulárního rizika a možnosti jeho ovlivnění předmětem pokračujících diskusí.

Rozvinuté funkční tyreopatie

Rozvinuté (manifestní) funkční tyreopatie se definují jako výchylky koncentrace tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) i periferních tyreoidálních hormonů (volného tyroxinu - FT₄, event. volného trijodtyroninu - FT₃) v séru mimo udávané normální rozmezí. U hypotyreózy je koncentrace TSH zvýšena (> 4,0-5,0 mIU/l) a FT₄ a/nebo FT₃ snížena pod udávanou dolní hranici příslušné laboratorní metody. U hypertyreózy je koncentrace TSH snížena (< 0,4-0,5 mIU/l) a FT₄ a/nebo FT₃ zvýšena nad udávanou horní mez příslušné laboratorní metody.

Rozvinuté funkční tyreopatie jsou také obvykle provázeny typickými klinickými příznaky hypotyreózy a hypertyreózy. Zvyšují u postižených kardiovaskulární i celkovou morbiditu a mortalitu, jsou dlouhodobě neslučitelné se životem a jejich léčba je vždy indikována. Hlavní kardiovaskulární projevy hypo- a hypertyreózy jsou uvedeny v tabulce 1. Tyto změny jsou při správně vedené léčbě reverzibilní, i když některé studie ukázaly, že např. riziko fibrilace síní zůstává i po léčbě hypertyreózy zvýšeno.

Subklinické funkční tyreopatie

Subklinické funkční tyreopatie se definují jako výchylky koncentrací TSH v séru mimo normální rozmezí, přičemž hodnoty periferních hormonů (FT4, event. FT3) jsou v pásmu normálních hodnot příslušné laboratorní metody.

U subklinické hypotyreózy je koncentrace TSH zvýšena (> 4,0-5,0 mIU/l) a u subklinické hypertyreózy snížena (< 0,4-0,5 mIU/l). Navzdory definici obsahující pojem "subklinická" mohou (nebo nemusejí) být tyto funkční tyreopatie provázeny klinickými příznaky. Vliv funkčních subklinických tyreopatií na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu je předmětem pokračujících diskusí. Hodnocení velkého množství studií komplikují následující skutečnosti:

- nejednotná diagnostická kritéria: různé studie používaly různé horní (od 2,5 do 7,5 mIU/l) a dolní (od 0,1 do 0,5 mIU/l) hranice normálních hodnot TSH;

- velká variabilita laboratorních metod pro stanovení FT4;

- řada studií nebrala v úvahu netyreoidální změny koncentrací TSH (tab. 2);

- studie většinou nebraly v úvahu pozitivitu/negativitu antityreoidálních protilátek (proti tyreoidální peroxidáze - TPOAb) a morfologii štítné žlázy při ultrasonografii;

- nedostatek prospektivních a intervenčních studií.

Subklinická hypotyreóza

Subklinická hypotyreóza je definována zvýšenou koncentrací TSH a normálními hodnotami FT4 a FT3 v krvi. Řada studií ukázala, že subklinická hypotyreóza vede k manifestaci některých rizikových faktorů aterosklerózy. Uvažované negativní důsledky subklinické hypotyreózy jsou shrnuty v tabulce 3.  U eutyreózních osob sice hodnota TSH korelovala s intimo-mediální tloušťkou karotid, ale už např. u hyperlipidemických pacientů se subklinickou hypotyreózou se intimo-mediální tloušťka a přítomnost plátů karotid nelišily od eutyreózních kontrol.

Dvacetiletá Whickhamská studie, Cardiovascular Health Study a prospektivní EPIC-Norfolk studie neprokázaly asociaci mezi subklinickou hypotyreózou a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Rotterdamská retrospektivní studie prokázala 2,3krát vyšší riziko infarktu myokardu u osob s hodnotami TSH > 4,0 mIU/l a 3,1krát vyšší riziko infarktu myokardu u osob s TSH > 4,0 mIU/l a pozitivitou protilátek proti tyreoidální peroxidáze.

Busselton Health Study v Austrálii ukázala 1,8krát vyšší prevalenci ischemické choroby srdeční u osob se subklinickou hypotyreózou oproti zdravým kontrolám a u subklinické hypotyreózy bylo po adjustaci na klasické rizikové faktory aterosklerózy 1,5krát vyšší riziko fatálních a 1,7krát vyšší riziko nefatálních kardiovaskulárních příhod.

S přihlédnutím ke klasickým rizikovým faktorům byla u subklinické hypotyreózy zvýšena kardiovaskulární a celková mortalita (relativní riziko 2,40, resp. 2,01) oproti eutyreózním osobám. 19 U subklinické hypotyreózy bylo také zvýšeno riziko srdečního selhání. Flynn a spol. v nedávné době publikovali zjištění, že u osob s koncentracemi TSH > 4,0 a < 0,03 mIU/l je vyšší riziko ischemické choroby srdeční (ICHS), dysrytmií a fraktur.

Rovněž dvě metaanalýzy z posledních let prokázaly u subklinické hypotyreózy po korekci na věk a pohlaví 1,8krát vyšší riziko manifestace ICHS nebo kardiovaskulárního úmrtí.

Další dvě metaanalýzy v roce 2008 ukázaly, že kardiovaskulární riziko je u subklinické hypotyreózy sice významně zvýšeno, ale jen u osob mladších než 65 let (obr. 1 a 2, tab. 4).

Hypotetickou závislost kardiovaskulárního rizika subklinické hypotyreózy na věku ukazuje obrázek 3.

Podle autora jsou nejvíce ohroženy postmenopauzální ženy. Podobné výsledky už naznačila i některá předchozí pozorování, např. vzestup koncentrace TSH u osob nad 65 let s negativními tyreoidálními protilátkami (obr. 4), nebo dvakrát nižší mortalita u osob s mírně zvýšenou (> 4,8 mIU/l) koncentrací TSH. Ačkoli zvýšené kardiovaskulární riziko u subklinické hypotyreózy se - především u osob do 65 let věku - zdá pravděpodobné, nejsou dosud žádné přímé důkazy o tom, že léčba levotyroxinem toto riziko snižuje.

K dispozici jsou pouze intervenční studie, které ukázaly, že léčba levotyroxinem příznivě ovlivňuje rizikové faktory aterosklerózy: při léčbě subklinické hypotyreózy došlo ke zlepšení lipidogramu, klesala rychlost pulsové vlny jako nezávislého prediktoru koronární aterosklerózy, zlepšila se průtokem zprostředkovaná vasodilatace, došlo k poklesu systolického i diastolického krevního tlaku, zlepšila se glomerulární filtrace, snížila se intimo-mediální tloušťka a zvětšil se průměr a. carotis a byl pozorován vzestup endoteliálních progenitorových buněk (CD133+/VEGFR-2+, CD34+/VEGFR-2+) jako nepřímé známky zlepšení endoteliální dysfunkce.

Na druhé straně ve studii Nyirenda a spol. byla kardiovaskulární morbidita zvýšena i u pacientů se subklinickou hypotyreózou, kteří byli léčeni levo tyroxinem.

Subklinická hypertyreóza

Subklinická hypertyreóza je definována sníženou koncentrací TSH a normálními hodnotami FT4 a FT3 v krvi. Je všeobecný konsensus, že hodnoty TSH < 0,1 mIU/l s sebou dlouhodobě přinášejí významná zdravotní rizika (tab. 5).

Ve Velké Británii byla u pacientů léčených radiojodem pro hypertyreózu pozorována vyšší celková mortalita, a to především u těch, u nichž nedošlo následně k rozvoji subklinické hypotyreózy.

Pacienti se subklinickou hypertyreózou měli třikrát vyšší riziko vzniku fibrilace síní a suprese TSH u osob nad 60 let (především u mužů) byla spojena s vyšší celkovou mortalitou. S přihlédnutím ke klasickým rizikovým faktorům byla u subklinické hypertyreózy zvýšena kardiovaskulární mortalita (relativní riziko 2,32), ale ne celková mortalita oproti eutyreózním osobám.

V metaanalýze Ochse a spol. byla u pacientů se subklinickou hypertyreózou vyšší kardiovaskulární morbidita i kardiovaskulární a celková mortalita.

Podobně jako u subklinické hypotyreózy je nedostatek klinických intervenčních studií, které by jednoznačně prokázaly, že léčba subklinické hypertyreózy snižuje výše jmenovaná rizika. Např. ve studii Smita a spol. došlo po léčbě subklinické hypertyreózy k normalizaci diastolické dysfunkce levé srdeční komory a ve studii Buscemi a spol. po normalizaci hodnot TSH thiamazolem (2,5-7,5 mg denně) klesla četnost komorových extrasystol a zvýšila se kostní denzita.

Naopak Osman a spol. ukázali u pacientů s hypertyreózou zvýšené riziko fibrilace síní i po dosažení eutyreózy léčbou a podobně pacienti s Gravesovou chorobou, toxickou polynodózní strumou či Hashimotovou tyreoiditidou měli zvýšenou kardiovaskulární morbiditu i po dosažení eutyreózy.

Indikace k léčbě subklinických funkčních tyreopatií

Panuje shoda, že funkční subklinické tyreopatie by měly být vždy diagnostikovány a osoby by měly být sledovány (50 % případů zůstává stacionární, u 25 % dochází v průběhu měsíců či let k normalizaci nálezů a 25 % přejde do manifestní funkční tyreopatie).

Definitivní diagnóza by měla být stanovena na základě dvou vyšetření TSH v odstupu nejméně 6-8 týdnů. Při druhém odběru by mělo být doplněno vyšetření koncentrace FT4 a antityreoidálních protilátek (při podezření na subklinickou hypotyreózu) nebo FT4, FT3 a antityreoidálních protilátek (při podezření na subklinickou hypertyreózu). Kromě funkční diagnostiky by měla být vždy provedena i diagnostika etiologickomorfologická (ultrasonografie štítné žlázy a/nebo vyšetření antityreoidálních protilátek) a měly by být zhodnoceny další okolnosti (obr. 5).

Až u 25 % případů jsou kontrolní vyšetření zcela normální, včetně negativních protilátek a event. ultrasonografie. U těchto pacientů je na základě jednoho patologického výsledku léčba zbytečná. Je-li u pacientů se subklinickou hypotyreózou koncentrace TSH > 10,0 mIU/l, měla by po určení příčiny být léčba zahájena vždy. Je-li hodnota TSH zvýšena do 10,0 mIU/l, je rozhodnutí o léčbě individuální a závisí na řadě okolností (obr. 5).

Rámcové indikace k léčbě jsou shrnuty v tabulce 6.

Opatrnosti je třeba u starších osob (nad 80 let), protože u nich může snadněji dojít k předávkování (špatná compliance), a u starších osob je u subklinické hypertyreózy relativní riziko kardiovaskulární morbidity mnohem vyšší než u subklinické hypotyreózy (obr. 6).

Podobně se u subklinické hypertyreózy po určení etiologie doporučuje zahájit terapii vždy, pokud je koncentrace TSH < 0,1 mIU/l. Je-li hodnota TSH snížena do 0,1 mIU/l, měla by být v individuálních případech léčba zvážena (tab. 7).

____________________________________________________________________

Závěr

Nejen plně vyjádřené, ale i subklinické funkční tyreopatie přinášejí postiženým významná kardiovaskulární rizika. Zatím zůstává nejasné, zda léčba subklinických funkčních tyreopatií tato rizika snižuje. Nesprávně indikovaná nebo nesprávně vedená léčba - především předávkování tyreoidálními hormony u osob vyššího věku - může mít pro pacienty negativní důsledky.

Základem racionální léčby je přesná diagnostika včetně určení etiologie subklinického onemocnění. Léčba by měla být indikována individuálně, s přihlédnutím k věku a dalším okolnostem, a pacienti by měli být vždy sledováni. U osob nad 80 let bychom se měli vyhnout předávkování levotyroxinem a častěji přistoupit k léčbě subklinické hypertyreózy.

---

LITERATURA

1. Nyirenda MJ, Clark DN, Finlayson AR, et al. Thyroid disease and increased cardiovascular risk. Thyroid 2005;15:718-724.

2. Osman F, Franklyn JA, Holder RL, et al. Cardiovascular manifestations of hyperthyroidism before and after antithyroid therapy: a matched case-control study. J Am Coll Cardiol 2007;49:71-81.

3. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, et al. Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study. Clin Endocrinol (Oxf.) 2005;63:670-675.

4. Tanaci N, Ertugrul DT, Sahin M, et al. Postprandial lipemia as a risk factor for cardiovascular disease in patients with hypothyroidism. Endocrine 2006;29:451-456.

5. Duggal J, Singh S, Barsano CP, et al. Cardiovascular risk with subclinical hyperthyroidism and hypothyroidism: pathophysiology and management. J Cardiometab Syndr 2007;2:198-206.

6. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid 2007;17:625-630.

7. Biondi B, Galderisi M, Pagano L, et al. Endothelial-mediated coronary flow reserve in patients with mild thyroid hormone deficiency. Eur J Endocrinol 2009, May 7, [Epub ahead of print].

8. Nagasaki T, Inaba M, Kumeda Y, et al. Increased pulse wave velocity in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:154-158.

9. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, et al. The infl uence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2998-3007.

10. Duntas LH, Wartofsky L. Cardiovascular risk and subclinical hypothyroidism: focus on lipids and new emerging risk factors. What is the evidence? Thyroid 2007;17:1075-1084.

11. Chen HS, Wu TE, Jap TS, et al. Subclinical hypothyroidism is a risk factor for nephropathy and cardiovascular diseases in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2007;24:1336-1344.

12. Takamura N, Akilzhanova A, Hayashida N, et al. Thyroid function is associated with carotid intima-media thickness in euthyroid subjects. Atherosclerosis 2009;204:77-81.

13. Chiche F, Jublanc C, Coudert M, et al. Hypothyroidism is not associated with increased carotid atherosclerosis when cardiovascular risk factors are accounted for in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 2009;203:269-276.

14. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of diabetes mellitus in an English community: a 20-year follow-up of the Whickham Survey. Diabet Med 1996;13:741-747. 15. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006;295:1033-1041.

16. Matthijs Boekholdt S, Titan SM, Wiersinga WM et. al. Initial thyroid status and cardiovascular risk factors: The EPIC-Norfolk prospective population study. Clin Endocrinol (Oxf). 2009 May 25. [Epub ahead of print] 17. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000; 132:270-278.

18. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2005;165:2467-2472.

19. Iervasi G, Molinaro S, Landi P, et al. Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients. Arch Intern Med 2007;167:1526-1532.

20. Iacoviello M, Guida P, Guastamacchia E, et al. Prognostic role of sub-clinical hypothyroidism in chronic heart failure outpatients. Curr Pharm Des 2008;14:2686-2692.

21. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:186-193.

22. Rodondi N, Aujesky D, Vittinghoff E, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Am J Med 2006;119:541-551.

23. Singh S, Duggal J, Molnar J, et al. Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J Cardiol 2008;125:41-48.

24. Ochs N, Auer R, Bauer DC, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and he risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med 2008, 148:832-845.

25. Mariotti S. Mild hypothyroidism and ischemic heart disease: is age the answer? J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2969-2971.

26. Poppe K, Glinoer D, Van Steirteghem A, et al. Thyroid dysfunction and autoimmunity in infertile women. Thyroid 2002;12:997-1001.

27. Singer RB. Mortality in a complete 4-year follow up of 85-year-old residents of Leiden, classified by serum level of thyrotropin and thyroxine. J Insur Med 2006;38:14-19.

28. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4860-4866.

29. Iqbal A, Jorde R, Figenschau Y. Serum lipid levels in relation to serum thyroid-stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromso Study. J Intern Med 2006;260:53-61.

30. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomised, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1715-1723.

31. Morris MS. The association between serum thyroid-stimulating hormone in its reference range and bone status in postmenopausal American women. Bone 2007;40:1128-1134.

32. Shakoor SK, Aldibbiat A, Ingoe LE, et al. Endothelial progenitor cells in subclinical hypothyroidism: the effect of thyroid hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:319-322. 33. Nyirenda MJ, Clark DN, Finlayson AR, et al. Thyroid disease and increased cardiovascular risk. Thyroid 2005;15:718-724.

34. Smit JW, Eustatia-Rutten CF, Corssmit EP, et al. Reversible diastolic dysfunction after long-term exogenous subclinical hyperthyroidism: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6041-6047.

35. Owecki M, Michalak A, Nikisch E, et al. Prolonged ventricular repolarization measured by corrected QT interval (QTc) in subclinical hyperthyroidism. Horm Metab Res 2006;38:44-47.

36. Döbert N, Hamscho N, Menzel C, et al. Subclinical hyperthyroidism in dementia and correlation of the metabolic index in FDG-PET. Acta Med Austriaca 2003;30:130-133.

37. Franklyn JA, Sheppard MC, Maisonneuve P. Thyroid function and mortality in patients treated for hyperthyroidism. JAMA 2005;294:71-80.

38. Goichot B, Sapin R, Schlienger JL. Subclinical hyperthyroidism: considerations in defining the lower limit of the thyrotropin reference interval. Clin Chem 2009;55:420-424.

39. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, et al. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001;358: 861-865.

40. Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Poppe K, et al. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies. Eur J Endocrinol 2008;159:329-341.

41. Buscemi S, Verga S, Cottone S, et al. Favorable clinical heart and bone effects of anti-thyroid drug therapy in endogenous subclinical hyperthyroidism. Endocrinol Invest 2007;30:230-235.

42. Osman F, Franklyn JA, Holder RL, et al. Cardiovascular manifestations of hyperthyroidism before and after antithyroid therapy: a matched case-control study. J Am Coll Cardiol 2007;49:71-81.

43. Vanderpump MP. How should we manage patients with mildly increased serum thyrotrophin concentrations? Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Sep 24. [Epub ahead of print] 44. Cooper DS. Approach to the patient with subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3-9.

44. Cooper DS. Approach to the patient with subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3–9.

Zdroj: Medicína po promoci