Postavení imunomodulátorů v léčbě respiračních a alergických onemocnění

Souhrn

Imunomodulátory patří v České republice mezi široce předepisované léky, používané především k posílení slizniční imunity, k prevenci opakovaných infekcí respiračního traktu a k příznivému ovlivnění průběhu většiny atopických onemocnění. Rozhodně je však považujeme za kontroverzní skupinu léků. Dokazuje to např. fakt, že ačkoli u nás mají imunomodulátory dlouholetou tradici a trvale významné postavení, stále existuje řada vyspělých států, ve kterých se dostávají na trh velice pomalu, případně nejsou jako léky registrovány vůbec. Mezi nejčastěji používané imunomodulátory u nás patří extrakty nebo lyzáty z určitých bakteriálních kmenů (bakteriální imunomodulátory), lyofilizované ultrafiltráty leukocytů periferní krve (Immodin a Imunor) a imunoglobuliny, které jsou ve vysokých dávkách používány k substituci protilátkových deficitů. V nízkých dávkách však využíváme spíše jejich imunomodulačního působení. Mezi imunomodulátory patří i některé chemicky definované produkty farmaceutického průmyslu, např. Isoprinosin s prokázaným stimulačním vlivem na lymfocyty T a inhibičním vlivem na replikaci některých virů. V České a Slovenské republice je v široké míře používána i alergenová imunoterapie. Její účinnost byla sice opakovaně prokázána dvojitě zaslepenými, placebem kontrolovanými studiemi, ale i rozšíření je v různých zemích světa velmi rozdílné. Důvodem může být jak ekonomická a časová náročnost, tak obavy z možných závažných reakcí v jejím průběhu. Odhalení příčin opakovaných respiračních onemocnění je základem pro racionální terapii, v níž mají příslušné imunomodulátory své místo v komplexu dalších léčebných a režimových opatření.

Úvod

Prevalence alergických onemocnění v posledních desetiletích významně narůstá a stává se problémem zdravotním i ekonomickým. Je nesporné, že u alergických jedinců bývá incidence a závažnost těchto onemocnění zvýšená, ale problematika respiračních chorob se významně týká i osob, jejichž genetický profil není alergií zatížen. Současný způsob života, vedený snahou po ekonomické prosperitě a stále vyšší výkonnosti je důvodem k hledání prostředků, které by přirozený průběh běžných chorob omezily, zkrátily a usnadnily především rychlý nástup zpět do aktivního života. Tato snaha vede k úsilí modifikovat činnost imunitního systému zejména ve smyslu jeho stimulace. Bohužel tím často vzniká bludný kruh. Nesprávně indikovaná i chybně prováděná imunostimulace může mít zcela opačné důsledky. Opakované a závažné respirační infekce mohou u malé části pacientů signalizovat závažnou imunodeficienci, ať už primární nebo sekundární.

Hlavní funkcí imunitního systému je adekvátní reakce na podněty přicházející jak ze zevního prostředí, tak z vnitřního prostředí organismu. Interakce těchto vlivů s obranným systémem je neustálá a velmi významná. Škodlivé podněty imunitní systém aktivují, a tím usnadňují eliminaci vyvolávajícího agens, zatímco neškodné navozují toleranci. I ta je obvykle aktivním procesem. Porucha regulace imunologické reaktivity představuje pro organismus nebezpečí, může vést k jeho poškození a k nemoci. V případě nedostatečné reaktivity může organismus „podlehnout boji“ proti mikroorganismům nebo proti růstu nádorových buněk. V případě nadměrné reaktivity dochází k imunopatologickým reakcím namířeným proti neškodným zevním antigenům (alergie), nebo proti vnitřním autoantigenům (autoimunita). V obou případech se porušená reaktivita imunitního systému podílí na poškození buněk nebo tkání organismu.

Imunomodulace

Imunomodulací rozumíme terapeutické či preventivní zásahy do činnosti imunitního systému. Při vědomí složitosti a komplexnosti imunologických dějů je jasné, že tyto zásahy jsou jen zřídka jednoznačně indikované a příznivé. Samozřejmě mohou být provázeny či následovány jinou nečekanou, nebo přímo nežádoucí reakcí.1–4 Zjednodušeně můžeme říci, že funkci imunitního systému můžeme potencovat (imunostimulace), nebo potlačovat (imunosuprese). Ani mezi těmito základními procesy však nelze vést ostrou hranici, neboť v důsledku suprese jedné části imunitní reakce bývá stimulace části jiné, a naopak. U většiny antigenů je výsledný imunomodulační účinek závislý na velikosti dávky a na aktuálním stavu imunologicky aktivních buněk. Imunomodulace, používaná v běžné ambulantní praxi, je zatím obvykle převážně nespecifická a ovlivňuje současně různé složky imunity bez ohledu na specificitu antigenu, vůči němuž se snažíme reaktivitu upravit. Imunitní systém pracuje jako celek a jeho jednotlivé kompartmenty jsou v neustálé interakci. Nelze je proto funkčně izolovat. V rámci imunomodulace tak dochází k širším zásahům, provázeným částečně i aktivací imunity specifické.

Snahou dalšího vývoje imunomodulačních prostředků v budoucnosti je dosáhnout u nich co nejvyšší specificity, což by umožnilo skutečně cílený zásah.

Slizniční imunita

Každodenní kontakt organismu se zevním prostředím se uskutečňuje především na sliznicích a kůži. Také většina infekčních mikroorganismů a potenciálních alergenů vstupuje do organismu slizniční cestou. V této lokalitě se též spousta chorob odehrává. Slizniční povrch je k těmto procesům přizpůsoben a zastává velmi důležitou funkci bariéry, vybavené nejen komplexem mechanických a fyzikálně-chemických prostředků, degradujících a odstraňujících většinu cizorodých látek, ale též mohutně vyvinutým a vysoce specializovaným imunitním systémem. Přibližně 80 % imunologicky aktivních buněk je sdruženo se slizničním imunitním systémem a zajišťuje zde na jedné straně protiinfekční obranu a bariéru proti průniku infekčních a imunogenních složek do cirkulace, na druhé straně nereaktivnost imunitního systému vůči antigenům přítomným na sliznicích (tzv. orální toleranci) a udržení homeostázy (imunoregulaci).7 Klinický význam slizniční imunity je naprosto nesporný a podle posledních výzkumů je jasné i to, že zde dochází ke spolupráci a vzájemnému ovlivnění specifické a nespecifické imunity. Prostřednictvím defenzinů (antimikrobních peptidů náležejících mezi humorální složky přirozené imunity) a dalších působků dochází k aktivaci chemotaxe lymfocytů T, a tím k modulaci imunity specifické. Pochopitelným cílem studií slizniční imunity je snaha připravit vakcíny, ovlivňující reaktivitu tohoto imunitního orgánu a zajistit zvýšení obranných schopností vůči infekčním chorobám (včetně tak závažných, jako je AIDS), nebo naopak, dosáhnout inhibice imunitní reaktivity a navodit orální toleranci, vhodnou pro prevenci a léčbu alergických a autoimunitních onemocnění.

Recidivující respirační infekce

Samotný pojem recidivující respirační infekce je poměrně nepřesný a významně ovlivněný subjektivním vnímáním pacienta. V dětství jsou častější respirační infekce běžné a hranice mezi nepřiměřenou a obvyklou nemocností je neostrá.4 Na recidivujících infekcích se mohou podílet anatomické poměry (např. krátká a zúžená Eustachova trubice, adenoidní vegetace, zúžené zevní zvukovody či gastroezofageální reflux). Častou příčinou bývají i fokální infekce. Důležitou roli může hrát též nerozpoznaná alergie, obvykle na inhalační alergeny. I zkušený pediatr zamění její projevy u dítěte poměrně snadno s infekční chorobou a léčení non lege artis může přispět k začátku poruchy imunity. Vlastní imunitní systém dítěte je charakterizován určitou nezralostí imunologických i neimunologických slizničních bariér a jeho vyzrávání vyžaduje kontakt s mikroorganismy jak v průběhu porodu, tak prostřednictvím kojení. Pokud zde neprobíhal vývoj fyziologicky, je třeba počítat i se svým způsobem „fyziologicky“ opožděným dozráváním imunitních mechanismů. Určitý příznivý imunomodulační vliv může mít u těchto dětí i podávání probiotik, ale neuvážené podávání silnějších imunomodulačních prostředků by mohlo vést spíše k vyčerpání imunitního systému než k jeho stimulaci.

Pokud je však nemocnost opravdu neobvyklá, recidivující či závažná, případně špatně reaguje na konpatologickým venční terapii, je rozhodně vhodné provést imunologické vyšetření, specifikovat úroveň imunodefektu a zvážit, zda problém můžeme vyřešit pomocí imunomodulátoru nebo zda je třeba specializované a cílené imunointervenční terapie, vedené na specializovaném pracovišti.

U dospělých je rozhodování o indikaci imunomodulace podstatně jednodušší už proto, že jejich imunitní systém je dozrálý, a tudíž není zevními zásahy tak bezprostředně ohrožen. Každá vyvíjející se tkáň je k zevním vlivům podstatně citlivější. U dospělých můžeme již anamnesticky vyloučit vlivy nesprávného životního stylu, nutriční nedostatky či např. alergii. Snadno též zaznamenáme změnu ve frekvenci infekcí, změnu jejich průběhu i odpovědi na léčbu. I u nich je však pojem recidivující respirační infekce výrazně subjektivně podmíněn i ovlivněn. Přesnou definici tohoto onemocnění budeme zatím hledat marně.

Charakteristika bakteriálních imunomodulátorů

Bakteriální imunomodulátory představují skupinu léků složenou nejčastěji z lyzátů nebo extraktů různých bakteriálních kmenů. Jsou určeny pro nespecifickou aktivaci imunitního systému a obvykle jsou předepisovány k posílení slizniční imunity, k omezení frekvence i závažnosti opakovaných infekcí dýchacího, případně urogenitálního traktu a k příznivému ovlivnění průběhu některých atopických onemocnění. V posledních letech se objevilo několik kvalitních studií, které všechny tyto účinky u bakteriálních modulátorů prokazují.

Tyto poznatky dokumentuje i experimentální práce z našeho ústavu, ve které byl zkoumán účinek několika bakteriálních imunomodulátorů na maturaci nezralých dendritických buněk, získaných z monocytů. 9 U tří bakteriálních imunomodulátorů (Biostim, Luivac a Ribomunyl) byl prokázán vysoký stupeň aktivace dendritických buněk. Míra aktivace byla srovnatelná nebo dokonce vyšší než aktivace vyvolaná klasicky lipopolysacharidem. Ve světle tohoto poznatku není překvapením, že bakteriální imunomodulátory zvyšují schopnost dendritických buněk předkládat antigen a stimulovat lymfocyty T. Indukce maturace dendritických buněk a polarizace směrem k Th1 odpovědi by mohla vysvětlit i příznivý efekt na průběh některých atopických onemocnění.

Jistě je však obtížné srovnávat účinky bakteriálních imunomodulátorů in vitro a in vivo. Není totiž jasné, zda lze lokálně v trávicím traktu dosáhnout koncentrací srovnatelných s těmi, které byly použity v naší studii. Ke konečnému výsledku interakce bakteriálních imunomodulátorů s dendritickými buňkami přispívá celá řada faktorů slizniční imunity a vlastností tohoto mikroprostředí. Přesto však nelze bagatelizovat výsledek, který polarizaci k Th1 odpovědi dokazuje, a je významný jak ve smyslu pozitivním (příznivé ovlivnění atopické reaktivity a opakovaných respiračních infekcí), tak ve smyslu negativním (riziko potenciace autoimunitní reakce u predisponovaných jedinců).

U lidí zatím nebyla kontrolovanými klinickými studiemi prokázána souvislost mezi autoimunitními chorobami a užíváním bakteriálních imunomodulátorů,4 a někteří autoři naopak poukazují na fakt, že různě zpracované bakteriální antigeny, podané v určitých definovaných kombinacích a za přesně určených podmínek jsou pro lidský imunitní systém těmi nejpřirozenějšími antigenními podněty, navozujícími jeho požadovanou rovnováhu.
...

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci Suppl. 1/2007, strana 73

Zdroj: