Použití koncentrátu fibrinogenu v kardiochirurgii

Také perioperační management krevních ztrát zaznamenává zásadní posun s příchodem koncentrátů jednotlivých složek koagulační kaskády na evropský trh. V nabídce je jak přemostění časných fází koagulace v podobě koncentrátu protrombinového komplexu, tak koncentrát fibrinogenu a dále potom faktoru XIII, který facilituje přeměnu primární fibrinové sraženiny v sekundární, kovalentními vazbami propojené koagulum. O možnostech použití koncentrátu fibrinogenu v kardiochirurgii se hovořilo také na sjezdu České společnosti kardiovaskulární chirurgie ČLS JEP, který se konal koncem listopadu v Brně. Tuto část programu podpořila společnost CSL Behring.

Kardiochirurgické operace často patří mezi výkony náročné na krevní ztráty. Výzvou je napojení pacientů na mimotělní oběh, technická náročnost, významné komorbidity nemocných a někdy i nutnost urgentního provedení zákroku. Nezřídka tak dochází k nutnosti podat transfuze krevních derivátů a další léčebné přípravky. Dostatečná koncentrace fibrinogenu je pro uspokojivou krevní srážlivost zcela zásadní. Například podle observační prospektivní práce na 1 954 pacientech z roku 2014 z časopisu Annals of Thoracic Surgery se ukázalo, že preoperační koncentrace fibrinogenu koreluje s mírou krevní ztráty během kardiochirurgického zákroku, s tím, že nejlepších výsledků v tomto ohledu dosahovali pacienti s úvodní koncentrací nad 4,6 g/l, naopak významně horší prognózu měli nemocní s úvodní koncentrací pod 2,5 g/l. Fakt, že koncentrace fibrinogenu má vliv na krevní ztráty, potvrdilo také systematické review s metaanalýzou ze stejného roku z časopisu Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery. To porovnalo data od celkem 5 972 nemocných napříč 20 studiemi a odhalilo signifikantní negativní korelaci jak mezi preoperační, tak postoperační koncentrací fibrinogenu a krevní ztrátou během kardiochirurgického výkonu. Na tyto výsledky potom navázala loňská práce, uveřejněná v American Journal of Emergency Medicine, která retrospektivně popsala data od 125 pacientů s akutní disekcí aorty typu A. Ta odhalila, že nízká koncentrace fibrinogenu pod 2,17 g/l při příjmu k ošetření nezávisle korelovala s vyšší mortalitou během hospitalizace a že úvodní koncentrace fibrinogenu byla vyšší u pacientů, kteří přežili (medián 2,37 vs. 1,95 g/l). Zajímavá v kontextu kardioanesteziologie byla také prospektivní, observační, kohortová práce z roku 2014, uveřejněná v časopise Thrombosis Research. Ta sledovala 1 956 pacientů, kteří podstoupili srdeční zákrok na mimotělním oběhu (cardiopulmonary bypass, CPB). Koncentrace fibrinogenu byla zaznamenána během přijetí na jednotku intenzivní péče po zákroku. Ukázalo se, že u pacientů, kteří nadměrně krváceli, poklesla postoperační hodnota fibrinogenu pod normální rozmezí u 49 procent ve srovnání s 30 procenty nekrvácejících nemocných, koncentrace jejich fibrinogenu rovněž byla celkově významně nižší (2,1 vs. 2,5 g/l). Fibrinogen byl zároveň nejsilnějším prediktorem nadměrného krvácení ze všech standardních laboratorních testů.

Přípravek Haemocomplettan P je vysoce purifikovaný pasterizovaný koncentrát lidského fibrinogenu, který je indikován k managementu vážného krvácení a získané hypofibrinogenémie. Látka se podává intravenózně. Její použití v kardiochirurgii je rozšířeno zejména z důvodu vysokých krevních ztrát během těchto výkonů, častých dilučních koagulopatií a poměrně rychlé konzumpce vlastních zásob. Podle doporučení Evropské anesteziologické společnosti (ESA) by měl být fibrinogen u krvácejících pacientů suplementován v okamžiku, kdy jeho koncentrace poklesne pod 1,5–2,0 g/l, tato hranice se ale bude pravděpodobně v budoucnu posunovat k časnějšímu nasazení. Kromě toho prostá koncentrace neodráží dobře funkční stav koagulace, a výhledově se tak očekává stále častější rozhodování k podání koncentrátu fibrinogenu na základě viskoelastických metod v čele s TEG a ROTEM.

Kdy podávat fibrinogen

Hraniční koncentraci pro podání fibrinogenu se snažila lépe odhadnout retrospektivní studie z roku 2016 z časopisu Annals of Thoracic Surgery, do níž bylo zařazeno 2 800 participantů podstupujících kardiochirurgický výkon. Zaměřila se především na vztah mezi koncentrací fibrinogenu v závěru operace a rizikem postoperačního krvácení. Jako hraniční pro suplementaci v rámci prevence těžkého krvácení se v ní ukázala koncentrace pod 1,15 g/l u stabilních, respektive 2,15 g/l u aktivně krvácejících nemocných. Cílové hodnoty koncentrace potom byly stanoveny na 2,8 g/l u obecné populace a 3,75 g/l u aktivně krvácejících. Viskoelastické metody zapojila randomizovaná klinická studie ZEPLAST (Zero‑Plasma Trial) z roku 2016. Její post hoc analýza shrnula výsledky od 116 vysoce rizikových pacientů podstupujících srdeční operaci. Predikce rizika těžkého krvácení nebyla hodnocena jen na základě prosté koncentrace fibrinogenu měřené Claussovou metodou, ale také na výsledku eseje FIBTEM. Jako hraniční pro predikci vysokého rizika vážného krvácení, a tím i pro vhodnost podání koncentrátu se ukázala koncentrace 2,87 g/l, respektive maximální pevnost koagula (Maximal Clot Firmness, MCF) na FIBTEM 14 mm.

Podání koncentrátu fibrinogenu během operace vedlo v retrospektivní studii z roku 2010, uveřejněné v časopise British Journal of Anaesthesiology, k nárůstu plazmatické koncentrace nad úvodní hodnoty před operací. Práce byla provedena na 39 pacientech s difuzním krvácením po odpojení z CPB. U 90 procent nemocných navíc nemusela být po podání koncentrátu fibrinogenu provedena alogenní krevní transfuze, a fibrinogen tak velmi pravděpodobně přispěl ke korekci patologie. Jiná retrospektivní práce z roku 2012 z časopisu Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation se věnovala pacientům, kteří podstupovali CABG se sníženou preoperační funkcí destiček. Zařazeno do ní bylo celkem 39 nemocných s krvácením po odpojení z CPB s tím, že deset z nich dostalo koncentrát fibrinogenu, 19 potom pouze alogenní krevní transfuzi. Po podání koncentrátu fibrinogenu se signifikantně upravila jeho koncentrace v krevní plazmě a zároveň i funkční měření na základě FIBTEM MCF. Podání fibrinogenu také vedlo k signifikantně nižší celkové potřebě krevních transfuzí a jeho suplementace pomohla dosáhnout hemostázy v kontextu snížené funkce trombocytů.

Data z randomizované klinické studie poskytla práce z roku 2015 z časopisu Journal of the American Heart Association. V ní bylo 58 pacientů podstupujících komplexní srdeční zákrok rozděleno do dvou skupin, jedna dostala intraoperačně koncentrát fibrinogenu, druhá placebo. Nemocní, kteří dostali fibrinogen, vykazovali nižší celkovou transfuzní spotřebu a nižší míru postoperačního krvácení. Jiná klinická studie II. fáze z roku 2013 z časopisu Anesthesiology zahrnula 61 pacientů s plánovanou aortální operací na CPB. Ti byli pro případ klinicky relevantního krvácení (trvání alespoň pět minut, hemoragie 60–250 g krve) randomizováni k managementu buď koncentrátem fibrinogenu, nebo placebem, s následným monitoringem dalšího krvácení po dobu 24 hodin. Pokud krvácení přetrvávalo, pak mělo být řešeno podáním trombonáplavu nebo čerstvě zmražené krevní plazmy. Pacienti, jejichž krvácení bylo již od začátku kontrolováno pomocí koncentrátu fibrinogenu, vykazovali opět nižší potřebu krevních transfuzí (2 vs. 12 jednotek) a úplně se vyhnout podání alogenní krevní transfuze se podařilo u 45 procent z nich, ve srovnání s nula procenty v kontrolní větvi.

Z těchto výsledků následně vyšla multicentrická studie III. fáze REPLACE s podobným designem, která rovněž srovnávala podání koncentrátu fibrinogenu s placebem. Zařazeno do ní bylo celkem 152 pacientů s krvácením během plánované operace aorty na CPG. Také oni byli rozděleni do dvou skupin k managementu klinicky relevantního krvácení buď pomocí placeba, nebo koncentrátu fibrinogenu s následným sledováním a podáváním alogenních krevních produktů při deterioraci. Nemocní léčení pomocí koncentrátu fibrinogenu dosáhli cílové hodnoty FIBTEM MCF 22 mm, což se v placebové větvi nezdařilo. Zároveň i ve studii REPLACE se nemocní častěji vyhnuli podání jakéhokoli alogenního krevního produktu, v rozporu s předchozí evidencí jim ale bylo celkově podáno více transfuzních jednotek, což lze nicméně vysvětlit hned několika limitacemi studie. Vázla především stratifikace do jednotlivých větví na základě parametrů adherence k léčebnému protokolu, předoperačních koncentrací fibrinogenu a zkušenosti centra s léčbou sledovaným přípravkem. Ve studii byl totiž patrný trend redukce potřeby krevních transfuzí po podání koncentrátu fibrinogenu u těch nemocných, u kterých se adherence k léčebnému protokolu zdařila, jejichž úvodní koncentrace fibrinogenu byla pod 2 g/l a kteří nebyli mezi prvními třemi pacienty léčenými tímto přípravkem v jejich sledujícím centru.

Kryoprecipitát jako alternativa

Alternativou ke koncentrátu fibrinogenu v managementu masivního krvácení je kryoprecipitát. Jejich vzájemné porovnání přinesla práce z roku 2014 z časopisu Journal of Thoracic and Cardiovasular Surgery. V této prospektivní randomizované studii na pediatrické populaci podstupující chirurgický zákrok na srdci se ukázalo, že koncentrát fibrinogenu byl non‑inferiorní vůči kryoprecipitátu a vykázal statisticky nesignifikantní trend redukce mediánu krevní ztráty během 48 hodin. Celkově lze říci, že bezpečnostní profil koncentrátu fibrinogenu v kontextu kardiochirurgických zákroků je příznivý, s tím, že nepřináší vyšší riziko tromboembolických příhod ve srovnání s konvenčními hemostatickými strategiemi, což popsala například metaanalýza z roku 2016, uveřejněná v časopise Journal of Cardiothoracic and Vascular Anaesthesia. Ta přinesla data z celkem 14 randomizovaných klinických studií, získaná od celkem 1 035 pacientů. Ukázalo se, že riziko tromboembolických příhod bylo mezi pacienty léčenými koncentrátem fibrinogenu a kontrolní skupinou srovnatelné, podání koncentrátu fibrinogenu ale mohlo být spojeno s nižší mortalitou. Limitací této metaanalýzy nicméně bylo, že žádná ze zařazených studií neměla tyto ukazatele jako primární sledovaný parametr.

Zdroj: MT