Přesnější genetické testování a screening mohou změnit léčbu rakoviny plic

Čeští pneumologové usilují o rozšíření genetického testování nádorů plic, které by umožnilo lékařům přesněji vybírat cílenou léčbu a zvýšit její účinnost. Dosud se vyšetřují tři základní geny, pneumoonkologové by jich uvítali více. K analýze by stačil jediný vzorek nádoru odebraný z plic, což pacienta dále nijak nezatíží a lékařům umožní vybrat nejúčinnější a zároveň nejšetrnější léčbu. Zároveň jsou připraveni rozvíjet screeningový program, díky němuž se daří zachytit více nádorů v časném a léčitelném stadiu. 

K nejčastějším plicním nádorům patří adenokarcinom, u něhož lze nejvhodnější léčbu nasadit díky přesnému genetickému určení mutace, která ho způsobila. Rozvoj molekulární onkologie zásadně mění přístup k léčbě, podrobnější molekulárněgenetické vyšetření umožňuje přesnější výběr cílené léčby. Podrobné genetické vyšetření nádoru dnes umožňuje identifikovat mutace, které řídí růst nádorových buněk a současně představují terapeutické cíle moderní cílené léčby.

Jak vysvětluje doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D., přednosta Kliniky pneumologie a ftizeologie Fakultní nemocnice Plzeň, klíčovou roli v nádorové biologii hrají onkogeny, jejichž mutace vedou k trvalé aktivaci signálních drah podporujících proliferaci a přežívání nádorových buněk. Jedním z nejvýznamnějších je gen EGFR (epidermal growth factor receptor). Přítomnost aktivačních (senzitizujících) mutací EGFR způsobuje trvalou aktivaci receptoru a nepřetržité vysílání růstových signálů, které podporují proliferaci nádoru. Moderní inhibitory EGFR dokážou tuto signalizaci účinně zablokovat, čímž významně prodlužují přežití pacientů a zlepšují kontrolu onemocnění.

V současnosti je k dispozici cílená léčba přibližně pro deset nejvýznamnějších genetických alterací. Jednotlivé geny však zahrnují řadu různých mutací a cílenou léčbu zatím nelze využít u všech jejich variant. V české populaci představují nejčastější molekulární alteraci mutace genu KRAS, které se vyskytují přibližně u čtvrtiny pacientů s adenokarcinomem plic. V ČR jsou u nově diagnostikovaných pacientů s plicním adenokarcinomem rutinně vyšetřovány mutace EGFR, ALK a ROS1. Vyšetření dalších molekulárních markerů je zpravidla prováděno až na základě žádosti klinického onkologa. Tento postup není výjimkou ani ve většině západoevropských zemí.

Sekvenční testování však přináší několik praktických problémů. Vzorky plicních nádorů bývají často velmi malé a po vyšetření základních biomarkerů již nemusí zbývat dostatek materiálu pro další analýzy. Současně dochází k prodloužení diagnostického procesu, protože doplňující genetická vyšetření vyžadují nové administrativní kroky a jejich realizace může oddálit zahájení optimální léčby nejméně o dva týdny. Opakované testování navíc zvyšuje celkové náklady diagnostiky. „Otestování cca 20 genů nově diagnostikovaných pacientů by nám pomohlo zjistit, zda má pacient mutaci, na niž lze léčebně zacílit, či jinou mutaci, která může ovlivnit účinnost a výběr léčby. Léků na karcinom plic stále přibývá a je třeba přesněji mířit a ‚nestřílet slepými‘. Nechceme pacienty zatěžovat mnohdy toxickou léčbou, pokud by jim nepomohla,“ upozorňuje doc. Svatoň. 

Sekvenování nové generace může zpřesnit léčbu

Odborné společnosti se shodují, že perspektivním řešením je rutinní využití sekvenování nové generace (Next Generation Sequencing, NGS) hned v počátku, v době stanovení diagnózy. Jediným vyšetřením lze analyzovat širší panel klinicky významných genů a získat komplexní molekulární profil nádoru.

Takový přístup by umožnil rychlejší zahájení nejvhodnější léčby, snížil spotřebu vzácného bioptického materiálu a mohl by být při správném nastavení panelu ekonomicky efektivnější než současný systém postupného testování jednotlivých biomarkerů. Přestože by samotné vyšetření bylo dražší, přesnější indikace cílené léčby by mohla zabránit podávání finančně náročných terapií pacientům, kteří z nich nemohou profitovat, a současně zvýšit efektivitu využívání moderních léčiv.

K nejčastějším cílitelným molekulárním alteracím u adenokarcinomu plic v ČR patří KRAS – přibližně 25 %, EGFR – senzitizující mutace 15 %, EGFR – ostatní mutace 2 %, ALK – 7 %, MET – 3 %, RET – 2 %, ROS1 – 2 %, HER2 – 2 %, BRAF V600E – 2 %, BRAF (ostatní mutace) – 1 %, PIK3CA – 1 %, NTRK1 – 0–5 %, MAP2K1 – 0–5 %, NRAS – 0–5 %, současný výskyt více mutací – 3 %, bez identifikované známé cílitelné alterace – přibližně 31 %.

Rozšiřující se spektrum cílených léčiv i narůstající počet klinicky významných biomarkerů podporují trend komplexního molekulárního profilování nádorů již při stanovení diagnózy. Tento přístup představuje jeden ze základních předpokladů personalizované léčby nemalobuněčného karcinomu plic a umožňuje vybrat terapii s nejvyšší pravděpodobností klinického přínosu pro konkrétního pacienta.

Screening karcinomu plic umožňuje záchyt onemocnění v léčitelném stadiu

Karcinom plic patří i nadále k nejčastějším příčinám úmrtí na onkologické diagnózy. V Česku je každoročně diagnostikován přibližně u 6 500 osob a přibližně 5 300 pacientů na toto onemocnění každý rok umírá. Hlavní příčinou vysoké mortality je pozdní záchyt, kdy je nádor již v pokročilém stadiu. Naproti tomu časná diagnostika významně zlepšuje prognózu pacientů – umožňuje zahájit méně zatěžující léčbu, zvyšuje šanci na dlouhodobé přežití a usnadňuje návrat nemocných k běžným životním aktivitám. Nicméně ve světových statistikách stále 85 procent pacientů s touto diagnózou umírá.

„Díky včasnému záchytu a možnostem cílené léčby se přežití pacientů s karcinomem plic postupně zlepšuje. Ve Fakultní Thomayerově nemocnici máme za poslední dva roky 30procentní přežití všech stadií, což je úžasné, nicméně pro 70 procent diagnostikovaných je to stále smutné,“ vysvětluje přednostka Pneumologické kliniky 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice prof. MUDr. Martina Koziar Vašáková, Ph.D.

 Od 1. ledna 2022 je v České republice realizován pilotní screeningový program časného záchytu karcinomu plic, určený současným a bývalým kuřákům ve věku 55–74 let, kteří za život vykouřili alespoň 200 000 cigaret (odpovídá přibližně jedné krabičce denně po dobu 20 let). Cílem programu je odhalit nádorové onemocnění ještě ve stadiu, kdy je léčitelné. „Za dobu jeho existence prošly screeningem desítky tisíc lidí. Více než polovina zachycených nádorů byla v prvním či druhém stadiu, kdy se nemoc nijak neprojevuje a je obvykle ještě léčitelná,“ uvádí prof. Koziar Vašáková.

Screening by se podle odborníků měl v budoucnu stát součástí komplexní péče o plicní zdraví. Nízkodávkové CT (LDCT) totiž umožňuje zachytit nejen časná stadia karcinomu plic, ale také další klinicky významná onemocnění. „Při opakovaném vyšetření LDCT totiž nalézáme další zdravotní problémy, jako jsou například fibrózy, chronická obstrukční plicní nemoc, plicní hypertenze, bronchiektazie, ale také koronární kalcifikace a nálezy na štítné žláze a nadledvinách. I tyto nálezy si zaslouží sledování nebo léčbu,“ říká prof. Koziar Vašáková. Současně upozorňuje, že by do budoucna bylo vhodné zvážit rozšíření indikačních kritérií také na osoby s nižší kuřáckou zátěží, případně nekuřáky s významnou rodinnou anamnézou nebo zvýšenou expozicí rizikovým faktorům prostředí.

Program se osvědčil, od roku 2027 by se měl stát standardní součástí péče

Epidemiologická data zároveň ukazují měnící se zastoupení pacientů podle pohlaví. Zatímco incidence karcinomu plic u mužů postupně mírně klesá, u žen naopak narůstá. „Je to odložený efekt emancipace v kouření, kdy ženy začaly kouřit ve velké míře jako muži,“ vysvětluje prof. Koziar Vašáková. Zatímco v 90. letech tvořily ženy pouze minimální část pacientů s karcinomem plic, v současnosti představují již přibližně polovinu všech nově diagnostikovaných případů.

Národní screeningové programy karcinomu plic zatím nejsou ve světě standardem a ČR patří v této oblasti k pionýrům. Celoplošně fungují nebo jsou zaváděny pouze v devíti zemích světa, mezi něž patří Spojené státy americké, Česká republika, Polsko, Chorvatsko, Německo, Čína, Tchaj-wan, Jižní Korea a Austrálie. Regionální nebo cílené programy jsou realizovány také ve vybraných částech Kanady a Spojeného království.

V České republice je do programu zapojeno 99 procent pneumologických pracovišť, zatímco mezi praktickými lékaři dosahuje zapojení přibližně 53 procent. Praktickými lékaři bylo dosud osloveno 43 988 osob splňujících vstupní kritéria programu, přičemž 47,5 procenta oslovených účast odmítlo a 52,5 procenta bylo odesláno k pneumologickému vyšetření.

Například podle údajů VZP bylo od zahájení programu do konce prvního čtvrtletí letošního roku osloveno celkem 43 735 jejích pojištěnců. Se zařazením do programu souhlasilo 29 278 osob. Nejvyšší počet zachycených případů připadal na věkové skupiny 70–74 let (190 případů) a 65–69 let (186 případů), přičemž v obou skupinách došlo mezi roky 2024 a 2025 k výraznému nárůstu. Do programu se častěji zapojili muži (17 779) než ženy (11 499). Nejvyšší účast byla zaznamenána v Praze (6 678 osob), Středočeském kraji (3 991) a Ústeckém kraji (3 930).

Na realizaci programu se podílí 42 akreditovaných radiologických center. Pacienti s pozitivním nálezem při LDCT vyšetření jsou následně odesíláni do specializovaných pneumoonkochirurgických center (POCH) k dalšímu diagnostickému a terapeutickému postupu. Těchto center je v ČR akreditováno zatím sedm.

Prof Koziar Vašáková upozornila, že pilotní projekt by měl od roku 2027 přejít do režimu standardního populačního screeningového programu. Nově by měl mít možnost indikovat screening kterýkoli lékař a současně se plánuje rozšíření sítě akreditovaných radiologických pracovišť, což by mělo dále zvýšit dostupnost programu pro rizikovou populaci. Od 1. 1. 2027 nebude nově nutná akreditace těchto pracovišť přes ministerstvo zdravotnictví, ale centra budou uznávána odbornou radiologickou společností na základě splnění přístrojových i personálních kritérií.

Kouření jako největší riziko, zdaleka ale ne jediné

Kouření tabáku je nadále dominantním rizikovým faktorem vzniku karcinomu plic, přesto se v posledních letech zvyšuje počet pacientů, kteří nikdy aktivně nekouřili. Podle odborníků tvoří nekuřáci až pětinu všech nemocných s tímto onemocněním.

„Až 20 procent pacientů s rakovinou plic nikdy nekouřilo. U nekuřáků škodí plicím nejen pobyt v zakouřeném prostředí nebo v blízkosti kuřáků, ale i kontakt s prostory, kde se kouřilo dříve a zbytky kouře zůstávají v textiliích, nábytku či na stěnách. Mezi nekuřáky s rakovinou plic se častěji vyskytují ženy. Vznik plicního karcinomu u nekuřáků přisuzujeme třem důvodům: buď již mají jiné plicní onemocnění, jako je například CHOPN nebo plicní fibróza, které karcinomu plic často předcházejí – jedná se o tzv. prekancerózy. Nebo mají ke vzniku nemoci vrozené, tedy genetické předpoklady. A třetí, nejpravděpodobnější příčinou je nezdravé prostředí, v němž dlouhodobě žijí nebo pracují,“ uvádí předseda České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Vedle kouření představuje významný rizikový faktor také expozice radonu, který je po tabákovém kouři považován za druhou nejčastější příčinu vzniku karcinomu plic. Nejvýrazněji se uplatňuje zejména u malobuněčného karcinomu plic, podílí se však také na vzniku adenokarcinomu. Odhaduje se, že ve Spojených státech souvisí přibližně 12 procent případů karcinomu plic právě s expozicí radonu. Riziko je přitom výrazně vyšší u kuřáků, u nichž je účinek radonu až osmkrát vyšší než u nekuřáků.

„Velkým rizikem hned po kouření je zvýšená koncentrace rakovinotvorného plynu radonu v některých obydlích. V Česku mezi radonové oblasti patří například část Vysočiny, Karlovarsko nebo společná hranice středních, jižních a západních Čech,“ upozorňuje prof. Koblížek. Dodává, že Česká republika patří spolu s Rakouskem, oblastí Pyrenejí nebo jižní částí Finska mezi regiony s nejvyšším výskytem radonu v podloží. „Nové budovy musejí splňovat přísná opatření, aby v nich k akumulaci radonu nedocházelo,“ doplňuje. Jedním z jednoduchých preventivních opatření proti nadměrné expozici radonu je podle něj také pravidelné větrání.

Mezi další významné rizikové faktory patří dlouhodobá expozice jemným prachovým částicím PM2,5, které slouží jako nosiče řady karcinogenních látek přítomných v ovzduší. „Většina českého území je na tom hůře než USA, které jsou z hlediska znečištění ovzduší považovány za ‚špinavou‘ zemi,“ vysvětluje prof. Koblížek. Odborníci současně upozorňují na rostoucí význam domácího i pracovního prostředí. Riziko může představovat znečištění vznikající při spalování fosilních paliv v domácnostech, vaření, používání některých čisticích prostředků i dlouhodobá inhalační expozice škodlivinám na pracovišti.

Pozornost je v současnosti věnována také vlivu inhalačních drog a elektronických cigaret. Přestože výsledky rozsáhlých epidemiologických studií zatím nejsou k dispozici, experimentální studie na buněčných kulturách i zvířecích modelech již prokázaly nepříznivý vliv e-cigaret na buňky a tkáně. Míra zdravotního rizika závisí na složení náplní, způsobu a frekvenci užívání, délce expozice, věku uživatele a pravděpodobně také na pohlaví.

„Přestože řadu příčin odstranit nedokážeme, stále zůstává jedna, na niž vliv máme, a to je právě kouření. Kdyby se lidé vzdali cigaret, výskyt karcinomu plic v populaci by v několika letech dramaticky klesl,“ uzavírá prof. Koblížek.